Estudo de Avaliação de HIV com Bococizumabe (B-HIVE) (B-HIVE)

A doença cardiovascular (DCV) devido à aterosclerose continua a ser a principal causa de morte nos países industrializados. Níveis elevados de lipídios séricos e, especialmente, níveis elevados de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) demonstraram uma forte e direta correlação com os riscos de DCV por numerosos estudos epidemiológicos. Além disso, grandes ensaios clínicos prospectivos demonstraram que a redução do LDL-C diminui a morbidade e a mortalidade cardiovascular (1). Uma meta-análise de 26 ensaios clínicos randomizados compreendendo 170.000 participantes mostrou que uma terapia mais intensiva com estatina em comparação com regimes menos intensivos reduzirá mortes coronárias ou infarto do miocárdio em mais 13% (2).

Indivíduos infectados pelo HIV representam um subconjunto único e crescente de aterosclerose. Com o advento da terapia antirretroviral, os indivíduos infectados pelo HIV agora têm uma sobrevida muito melhor e enfrentam problemas de saúde relacionados ao envelhecimento, incluindo doenças cardiovasculares. Indivíduos com HIV têm taxas mais altas de eventos coronarianos em comparação com controles, mesmo no contexto da doença tratada e suprimida, e um crescente corpo de literatura sugere que eles correm maior risco de infarto do miocárdio, aterosclerose e morte súbita cardíaca (3-5). Muitas facetas da aterosclerose diferem em indivíduos infectados pelo HIV em comparação com indivíduos não infectados com aterosclerose. Pacientes infectados pelo HIV com síndromes coronarianas agudas são mais jovens e mais propensos a serem do sexo masculino e fumantes, com lipoproteína de baixa densidade e colesterol (HDL-C), em comparação com outros pacientes com síndrome coronariana aguda (6). No que diz respeito à fisiopatologia, replicação viral, drogas anti-retrovirais e inflamação contribuem para a aterosclerose (7,8).

A inflamação associada ao HIV induz anormalidades lipídicas pró-aterogênicas e a terapia anti-retroviral leva ao desenvolvimento de anormalidades metabólicas, como dislipidemia, lipodistrofia e resistência à insulina (9,10) Em um grande estudo transversal, 27% dos indivíduos que receberam terapia combinada incluindo um inibidor de protease tiveram um nível de colesterol total superior a 240 mg/dl, em comparação com 8% dos indivíduos HIV não tratados, e 40% apresentaram níveis de triglicerídeos acima de 200 mg/dl, em comparação com 15% em indivíduos não tratados (11). A prevalência e a gravidade da dislipidemia variam entre os diferentes medicamentos antirretrovirais; (9) entretanto, hipertrigliceridemia e baixo colesterol HDL foram associados à infecção pelo HIV mesmo antes do advento da terapia antirretroviral (12). Total, HDL-C e LDL-C diminuem no momento da infecção pelo HIV, e com o tratamento antirretroviral os níveis totais e de LDL-C aumentam para os níveis pré-infecção, enquanto o HDL-C permanece baixo (13).

Anormalidades na composição corporal foram relatadas em 40-50% dos pacientes infectados pelo HIV, com taxas mais altas naqueles recebendo terapia antirretroviral combinada (9). A lipoatrofia subcutânea comumente afeta a face, membros e nádegas, e é acompanhada de acúmulo de gordura central. Frequentemente, a hiperinsulinemia também está presente. Em um estudo representativo, (14) o diabetes estava presente em 7% dos adultos infectados pelo HIV com acúmulo de gordura ou lipoatrofia, em comparação com 0,5% dos controles pareados por idade e IMC. As taxas correspondentes de intolerância à glicose foram de 35% e 5%, respectivamente (14). Em comparação com indivíduos de controle saudáveis, homens infectados pelo HIV tratados com terapia antirretroviral combinada tiveram 4 vezes mais chances de desenvolver diabetes durante um período de observação de 3 anos (15).

O aumento do risco cardiovascular e dislipidemia em indivíduos infectados pelo HIV é difícil de tratar por várias razões. As estatinas reduzem menos os níveis de LDL-C em indivíduos infectados pelo HIV em comparação com controles não infectados (16). Os fibratos reduzem menos os níveis de triglicerídeos em indivíduos infectados pelo HIV em comparação com os controles não infectados (16). Interações medicamentosas entre estatinas e inibidores de protease aumentam o risco de eventos adversos (17,18). Devido a essas interações, a sinvastatina e a lovastatina são contraindicadas em indivíduos recebendo inibidores de protease e a dose de atorvastatina não deve exceder 40 mg (17). Até mesmo interações com a rosuvastatina, que não é metabolizada pelo sistema do citocromo P450, foram descritas (19,20).

Como consequência, os médicos podem evitar o tratamento de indivíduos infectados pelo HIV que se beneficiariam com as estatinas, ou usar doses mais baixas ou estatinas menos potentes, reduzindo o potencial de redução de eventos cardiovasculares. Níveis elevados de triglicerídeos em indivíduos infectados pelo HIV são comuns, e a combinação de fibrato mais terapia antirretroviral aumenta o risco de eventos adversos medicamentosos, mesmo antes da consideração de uma estatina.

O tratamento com estatina reduz modestamente os níveis lipídicos em indivíduos com HIV. Entre 72 indivíduos infectados pelo HIV no estudo SATURN-HIV, randomizados para rosuvastatina 10 mg/dia, o LDL-C foi reduzido em 25,3% na semana 24 (21). Em outro estudo, com 83 indivíduos infectados pelo HIV, rosuvastatina 10 mg e pravastatina 40 mg/dia reduziram o LDL-C em 37% e 19%, respectivamente, em 45 dias (22). Entre 151 indivíduos infectados pelo HIV randomizados para rosuvastatina 10 mg, atorvastatina 10 mg ou pravastatina 40 mg/dia, as reduções de LDL-C foram maiores com rosuvastatina nesta dose, mas todas as 3 estatinas reduziram significativa e similarmente os níveis séricos de PCR-us e TNF (23).

Que as estatinas podem influenciar favoravelmente a evolução da aterosclerose em indivíduos infectados pelo HIV é sugerido por um estudo recente em que 40 indivíduos HIV com aterosclerose coronariana leve por angiotomografia computadorizada e inflamação aórtica por imagem FDG-PET foram randomizados para atorvastatina 20-40 mg/dia ou placebo e foram acompanhados por 12 meses (24). A atorvastatina reduziu significativamente o volume da placa coronária não calcificada em relação ao placebo, bem como o número de placas de alto risco.

Aproximadamente 1/3 dos indivíduos com infecção pelo HIV são co-infectados com hepatite C (25). Enzimas hepáticas elevadas devido à hepatite C representam uma contraindicação relativa à terapia com estatinas, e algumas evidências sugerem que uma estatina pode aumentar a atividade da hepatite C (26). Finalmente, os pacientes infectados pelo HIV geralmente precisam de muitos medicamentos e têm uma grande carga diária de comprimidos. A adesão diminui, mas foi demonstrado que melhora quando os regimes de comprimido único reduzem a carga diária de comprimidos.27 Drogas antirretrovirais injetáveis ​​de ação prolongada estão sendo desenvolvidas como uma estratégia para reduzir a quantidade de comprimidos e melhorar a adesão (28). As injeções de inibidores de PCSK9 se encaixariam bem com essa abordagem. Por essas razões, a terapia com inibidor de PCSK9 oferece vantagens sobre a terapia com estatina nessa população única.

Bococizumabe (RN316/PF-04950615) é um novo anticorpo monoclonal PCSK9 humanizado. Em um estudo de fase II de 24 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, os efeitos redutores do LDL-C de bococizumabe, administrado a cada 2 ou 4 semanas em adultos tratados com estatinas com LDL-C ≥80 mg/dL foi avaliado (29). Os indivíduos foram randomizados para placebo, bococizumabe 50 mg, 100 mg ou 150 mg a cada 2 semanas, ou placebo, bococizumabe 200 mg ou 300 mg mensalmente. A dose era reduzida se o LDL-C fosse ≤ 25 mg/dL. A análise primária foi a diferença de tratamento ajustada por placebo para a alteração da linha de base no LDL-C na semana 12.

No geral, 354 pacientes foram randomizados, 351 receberam o tratamento do estudo e 299 completaram o estudo. Bococizumab reduziu significativamente o LDL-C em todas as doses. A redução de LDL-C ajustada por placebo em 12 semanas para o regime de dosagem de 2 semanas foi de 34,3% com 50 mg, 45,1% para 100 mg e 53,4% para 150 mg, e para o regime de dosagem mensal foi de 27,6% para 200 mg e 44,9% para 300 mg. A incidência e o perfil de eventos adversos foram semelhantes nos grupos placebo e bococizumabe.

Com base nesses achados, 150 mg a cada 2 semanas foi selecionado como a dose para os ensaios de fase III, incluindo este ensaio. Como doses múltiplas de bococizumabe tão altas quanto 150 mg a cada 2 semanas e 300 mg a cada 4 semanas até 12 semanas eram seguras e bem toleradas, a justificativa principal para a seleção da dose foi o modelo farmacocinético/farmacodinâmico que previu a alteração do LDL-C desde o início. Com base no modelo populacional de PK/PD, estima-se que uma dose de 150 mg a cada 2 semanas em pacientes com histórico de estatinas seja equivalente a aproximadamente 80% da resposta máxima para redução do LDL-C (-67%). Assumindo uma média de LDL C na linha de base de 100 mg/dL para indivíduos infectados pelo HIV, prevê-se que a redução absoluta média do LDL-C seja de aproximadamente 60 mg/dL.