Badanie Bococizumab HIV Evaluation (B-HIVE). (B-HIVE)

Choroby sercowo-naczyniowe (CVD) spowodowane miażdżycą tętnic nadal są główną pojedynczą przyczyną zgonów w krajach uprzemysłowionych. W licznych badaniach epidemiologicznych wykazano, że wysoki poziom lipidów w surowicy, a zwłaszcza wysoki poziom cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C), silnie i bezpośrednio koreluje z ryzykiem CVD. Co więcej, duże prospektywne badania kliniczne wykazały, że obniżenie poziomu LDL-C zmniejsza zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (1). Metaanaliza 26 randomizowanych badań klinicznych obejmujących 170 000 uczestników wykazała, że ​​bardziej intensywna terapia statynami w porównaniu z mniej intensywnymi schematami zmniejsza liczbę zgonów z powodu choroby wieńcowej lub zawału mięśnia sercowego o dodatkowe 13% (2).

Osoby zakażone wirusem HIV stanowią wyjątkową i rosnącą podgrupę miażdżycy tętnic. Wraz z pojawieniem się terapii antyretrowirusowej osoby zakażone wirusem HIV mają teraz znacznie lepszą przeżywalność i stają w obliczu problemów zdrowotnych związanych ze starzeniem się, w tym chorób układu krążenia. Osoby z HIV mają wyższy odsetek incydentów wieńcowych w porównaniu z grupą kontrolną, nawet w warunkach leczonej i stłumionej choroby, a rosnąca literatura sugeruje, że są one w grupie zwiększonego ryzyka zawału mięśnia sercowego, miażdżycy tętnic i nagłej śmierci sercowej (3-5). Wiele aspektów miażdżycy różni się u osób zakażonych wirusem HIV w porównaniu z osobami niezakażonymi z miażdżycą. Zakażeni wirusem HIV pacjenci z ostrymi zespołami wieńcowymi są młodsi i częściej są to mężczyźni i palacze, z niskim cholesterolem lipoproteinowym o wysokiej gęstości (HDL-C) w porównaniu z innymi pacjentami z ostrym zespołem wieńcowym (6). W odniesieniu do patofizjologii, replikacja wirusa, leki przeciwretrowirusowe i stany zapalne przyczyniają się do miażdżycy (7,8).

Zapalenie związane z HIV indukuje promiażdżycowe zaburzenia lipidowe, a terapia antyretrowirusowa prowadzi do rozwoju zaburzeń metabolicznych, takich jak dyslipidemia, lipodystrofia i insulinooporność (9,10). W dużym badaniu przekrojowym 27% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną łącznie z inhibitorem proteazy mieli poziom cholesterolu całkowitego przekraczający 240 mg/dl, w porównaniu z 8% nieleczonych osób z HIV, a 40% miało poziom triglicerydów powyżej 200 mg/dl, w porównaniu z 15% u osób nieleczonych (11). Częstość występowania i nasilenie dyslipidemii różnią się w zależności od różnych leków przeciwretrowirusowych; (9) jednak hipertriglicerydemia i niski poziom cholesterolu HDL były związane z zakażeniem wirusem HIV jeszcze przed pojawieniem się terapii antyretrowirusowej (12). Całkowity, HDL-C i LDL-C zmniejszają się w czasie zakażenia HIV, a przy leczeniu przeciwretrowirusowym poziom całkowity i LDL-C wzrasta do poziomu sprzed zakażenia, podczas gdy HDL-C pozostaje niski (13).

Nieprawidłowości w składzie ciała zgłaszano u 40-50% pacjentów zakażonych wirusem HIV, z wyższym odsetkiem u osób otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową (9). Podskórna lipoatrofia zwykle dotyczy twarzy, kończyn i pośladków i towarzyszy jej centralne gromadzenie się tłuszczu. Często występuje również hiperinsulinemia. W reprezentatywnym badaniu (14) cukrzyca występowała u 7% dorosłych zakażonych wirusem HIV z nagromadzeniem tkanki tłuszczowej lub lipoatrofią, w porównaniu z 0,5% osób z grupy kontrolnej dobranych pod względem wieku i BMI. Odpowiednie wskaźniki nietolerancji glukozy wynosiły odpowiednio 35% i 5% (14). W porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej mężczyźni zakażeni wirusem HIV leczeni skojarzoną terapią przeciwretrowirusową byli 4 razy bardziej narażeni na rozwój cukrzycy w ciągu 3-letniego okresu obserwacji (15).

Zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe i dyslipidemia u osób zakażonych wirusem HIV jest trudne do leczenia z kilku powodów. Statyny zmniejszają poziom LDL-C w mniejszym stopniu u osób zakażonych wirusem HIV w porównaniu z niezakażoną grupą kontrolną (16). Fibraty w mniejszym stopniu obniżają poziom trójglicerydów u osób zakażonych wirusem HIV w porównaniu z niezakażoną grupą kontrolną (16). Interakcje lek-lek między statynami a inhibitorami proteazy zwiększają ryzyko zdarzeń niepożądanych (17,18). Ze względu na te interakcje symwastatyna i lowastatyna są przeciwwskazane u osób otrzymujących inhibitory proteazy, a dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg (17). Opisano nawet interakcje z rozuwastatyną, która nie jest metabolizowana przez układ cytochromu P450 (19,20).

W konsekwencji lekarze mogą unikać leczenia osób zakażonych wirusem HIV, które odniosłyby korzyść ze statyn, lub stosować mniejsze dawki lub słabsze statyny, zmniejszając potencjalne ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych. Wysoki poziom triglicerydów u osób zakażonych wirusem HIV jest powszechny, a połączenie fibratu z terapią przeciwretrowirusową zwiększa ryzyko działań niepożądanych typu lek-lek, nawet przed rozważeniem statyny.

Leczenie statynami nieznacznie obniża poziom lipidów u osób zakażonych wirusem HIV. Wśród 72 pacjentów zakażonych wirusem HIV w badaniu SATURN-HIV, losowo przydzielonych do grupy rozuwastatyny w dawce 10 mg/dobę, stężenie LDL-C obniżyło się o 25,3% do 24. tygodnia [21]. W innym badaniu z udziałem 83 osób zakażonych wirusem HIV rozuwastatyna w dawce 10 mg i prawastatyna w dawce 40 mg/dobę obniżyła stężenie LDL-C odpowiednio o 37% i 19% po 45 dniach (22). Spośród 151 pacjentów zakażonych wirusem HIV przydzielonych losowo do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 10 mg, atorwastatynę w dawce 10 mg lub prawastatynę w dawce 40 mg na dobę, zmniejszenie stężenia LDL-C było większe po zastosowaniu rozuwastatyny w tej dawce, ale wszystkie 3 statyny istotnie i podobnie zmniejszały stężenie hs-CRP w surowicy i TNF (23).

To, że statyny mogą korzystnie wpływać na rozwój miażdżycy u osób zakażonych wirusem HIV, sugeruje niedawne badanie, w którym 40 pacjentów z HIV z łagodną miażdżycą tętnic wieńcowych w angiografii CT i zapaleniem aorty w obrazowaniu FDG-PET zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej atorwastatynę w dawce 20-40 mg/dobę lub placebo i byli obserwowani przez 12 miesięcy (24). Atorwastatyna istotnie zmniejszała w porównaniu z placebo objętość niezwapnionej blaszki miażdżycowej, a także liczbę blaszek wysokiego ryzyka.

Około 1/3 osób zakażonych wirusem HIV jest jednocześnie zakażona wirusem zapalenia wątroby typu C (25). Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych spowodowana wirusowym zapaleniem wątroby typu C stanowi względne przeciwwskazanie do leczenia statynami, a niektóre dowody sugerują, że statyna może zwiększać aktywność wirusowego zapalenia wątroby typu C (26). Wreszcie, pacjenci zakażeni wirusem HIV często potrzebują wielu leków i mają duże dzienne obciążenie pigułkami. Cierpi na przestrzeganie zaleceń, ale wykazano, że poprawia się, gdy schematy przyjmowania jednej tabletki zmniejszają dzienną dawkę pigułek.27 Trwają prace nad długo działającymi lekami przeciwretrowirusowymi do wstrzykiwań jako strategią zmniejszania obciążenia pigułkami i poprawy przestrzegania zaleceń (28). Zastrzyki z inhibitora PCSK9 dobrze współgrałyby z tym podejściem. Z tych powodów terapia inhibitorem PCSK9 ma przewagę nad terapią statyną w tej wyjątkowej populacji.

Bococizumab (RN316/PF-04950615) to nowe humanizowane przeciwciało monoklonalne PCSK9. W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu II fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, działanie bococizumabu na obniżenie stężenia LDL-C, podawanego co 2 lub 4 tygodnie u dorosłych leczonych statynami z LDL-C ≥80 mg/dl został oceniony (29). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo, bococizumab w dawce 50 mg, 100 mg lub 150 mg co 2 tygodnie lub placebo, bococizumab w dawce 200 mg lub 300 mg co miesiąc. Dawkę zmniejszano, jeśli LDL-C wynosił ≤25 mg/dl. Podstawową analizą była różnica w leczeniu skorygowana o placebo dla zmiany LDL-C w stosunku do wartości wyjściowej w 12. tygodniu.

Ogółem randomizowano 354 pacjentów, 351 otrzymało leczenie w ramach badania, a 299 ukończyło badanie. Bococizumab istotnie zmniejszał stężenie LDL-C we wszystkich dawkach. Zmniejszenie stężenia LDL-C skorygowane o placebo po 12 tygodniach dla schematu dawkowania co 2 tygodnie wyniosło 34,3% dla dawki 50 mg, 45,1% dla dawki 100 mg i 53,4% dla dawki 150 mg, a dla schematu dawkowania co miesiąc wyniosło 27,6% dla dawki 200 mg i 44,9% dla 300 mg. Częstość występowania i profil działań niepożądanych były podobne w grupach otrzymujących placebo i bococizumab.

Na podstawie tych ustaleń wybrano dawkę 150 mg co 2 tygodnie jako dawkę do badań fazy III, w tym do tego badania. Ponieważ wielokrotne dawki bococizumabu, tak wysokie jak 150 mg co 2 tygodnie i 300 mg co 4 tygodnie do 12 tygodni, były bezpieczne i dobrze tolerowane, głównym uzasadnieniem wyboru dawki był model farmakokinetyczny/farmakodynamiczny, który przewidywał zmianę LDL-C w stosunku do wartości wyjściowej. Na podstawie populacyjnego modelowania PK/PD szacuje się, że dawka 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów przyjmujących statyny odpowiada około 80% maksymalnej odpowiedzi na zmniejszenie stężenia LDL-C (-67%). Zakładając, że średnie stężenie LDL-C na początku badania wynosi 100 mg/dl dla osób zakażonych wirusem HIV, przewiduje się, że średnie bezwzględne zmniejszenie stężenia LDL-C wyniesie około 60 mg/dl.