Bococizumab HIV 评估 (B-HIVE) 研究 (B-HIVE)

动脉粥样硬化引起的心血管疾病 (CVD) 仍然是工业化国家的主要单一死亡原因。 许多流行病学研究已证明高血脂水平，尤其是高低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平与 CVD 风险密切相关。 此外，大型前瞻性临床结果试验表明，降低 LDL-C 可降低心血管发病率和死亡率 (1)。 一项包含 170,000 名参与者的 26 项随机临床试验的荟萃分析表明，与强度较低的治疗方案相比，强度较高的他汀类药物治疗可将冠心病死亡或心肌梗死的发生率额外降低 13% (2)。

HIV 感染者代表了动脉粥样硬化的一个独特且不断增加的子集。 随着抗逆转录病毒疗法的出现，感染 HIV 的个体现在的生存率大大提高，并且面临着与衰老相关的健康问题，包括心血管疾病。 即使在治疗和抑制疾病的情况下，与对照组相比，HIV 感染者的冠状动脉事件发生率更高，并且越来越多的文献表明他们患心肌梗塞、动脉粥样硬化和心源性猝死的风险增加 (3-5)。 与未感染的动脉粥样硬化患者相比，HIV 感染者的动脉粥样硬化的许多方面都不同。 与其他急性冠状动脉综合征患者相比，患有急性冠状动脉综合征的 HIV 感染患者更年轻，更可能是男性和吸烟者，高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 较低 (6)。 在病理生理学方面，病毒复制、抗逆转录病毒药物和炎症都会导致动脉粥样硬化 (7,8)。

HIV 相关炎症会诱发促动脉粥样硬化脂质异常，而抗逆转录病毒疗法会导致代谢异常的发展，例如血脂异常、脂肪营养不良和胰岛素抵抗 (9,10) 在一项大型横断面研究中，27% 的受试者接受联合治疗包括蛋白酶抑制剂的总胆固醇水平超过 240 mg/dl，而未经治疗的 HIV 受试者为 8%，40% 的甘油三酯水平高于 200 mg/dl，而未经治疗的受试者为 15% (11)。 血脂异常的患病率和严重程度因不同的抗逆转录病毒药物而异； (9) 然而，高甘油三酯血症和低 HDL 胆固醇甚至在抗逆转录病毒疗法出现之前就与 HIV 感染有关 (12)。 总的、HDL-C 和 LDL-C 在 HIV 感染时降低，并且随着抗逆转录病毒治疗总和 LDL-C 水平增加到感染前水平，而 HDL-C 仍然很低 (13)。

据报道，40-50% 的 HIV 感染患者身体成分异常，接受抗逆转录病毒联合治疗的患者比例更高 (9)。 皮下脂肪萎缩通常影响面部、四肢和臀部，并伴有中央脂肪堆积。 通常也存在高胰岛素血症。 在一项代表性研究中，(14) 7% 患有脂肪堆积或脂肪萎缩的 HIV 感染成人患有糖尿病，而年龄和 BMI 相匹配的对照组则为 0.5%。 相应的葡萄糖不耐受率分别为 35% 和 5% (14)。 与健康对照组相比，接受抗逆转录病毒联合治疗的 HIV 感染男性在 3 年观察期内患糖尿病的可能性是后者的 4 倍 (15)。

由于多种原因，HIV 感染者心血管风险增加和血脂异常难以治疗。 与未感染的对照组相比，他汀类药物可降低 HIV 感染者的 LDL-C 水平 (16)。 与未感染的对照组相比，贝特类药物在 HIV 感染者中降低甘油三酯水平的程度也较低 (16)。 他汀类药物和蛋白酶抑制剂之间的药物相互作用会增加不良事件的风险 (17,18)。 由于这些相互作用，辛伐他汀和洛伐他汀在接受蛋白酶抑制剂治疗的个体中是禁忌的，阿托伐他汀的剂量不应超过 40 毫克 (17)。 甚至已经描述了与不被细胞色素 P450 系统代谢的瑞舒伐他汀的相互作用 (19,20)。

因此，医生可能会避免治疗本可从他汀类药物中获益的 HIV 感染者，或使用较低剂量或效力较低的他汀类药物，从而降低心血管事件减少的可能性。 HIV 感染者的高甘油三酯水平很常见，贝特类药物联合抗逆转录病毒疗法会增加药物不良事件的风险，甚至在考虑使用他汀类药物之前也是如此。

他汀类药物治疗可适度降低 HIV 受试者的血脂水平。 在 SATURN-HIV 试验中，72 名感染 HIV 的受试者随机接受瑞舒伐他汀 10 mg/天，到第 24 周时，LDL-C 降低了 25.3% (21)。 在另一项研究中，在 83 名 HIV 感染者中，瑞舒伐他汀 10 mg 和普伐他汀 40 mg/天在 45 天时分别使 LDL-C 降低了 37% 和 19% (22)。 在随机接受瑞舒伐他汀 10 mg、阿托伐他汀 10 mg 或普伐他汀 40 mg/天的 151 名 HIV 感染受试者中，瑞舒伐他汀在该剂量下 LDL-C 的降低幅度更大，但所有 3 种他汀类药物均显着且相似地降低了血清 hs-CRP 水平和肿瘤坏死因子 (23)。

最近的一项试验表明，他汀类药物可能对 HIV 感染者的动脉粥样硬化的发展产生有利影响，其中 40 名 CT 血管造影显示轻度冠状动脉粥样硬化和 FDG-PET 成像显示主动脉炎症的 HIV 受试者被随机分配到阿托伐他汀 20-40 mg/天或安慰剂并随访 12 个月 (24)。 相对于安慰剂，阿托伐他汀显着减少了非钙化冠状动脉斑块的体积，以及高风险斑块的数量。

大约 1/3 的 HIV 感染者同时感染丙型肝炎 (25)。 丙型肝炎引起的肝酶升高是他汀类药物治疗的相对禁忌症，一些证据表明他汀类药物可能会增加丙型肝炎病毒的活性 (26)。 最后，感染 HIV 的患者通常需要多种药物治疗，而且每天的药丸负担很大。 依从性会受到影响，但事实证明，当单片药方案减少每日服药量时，依从性会有所改善。 27 长效可注射抗逆转录病毒药物正在开发中，作为减少服药负担和提高依从性的策略 (28)。 PCSK9 抑制剂注射与这种方法非常吻合。 由于这些原因，PCSK9 抑制剂疗法在这一独特人群中提供了优于他汀类药物疗法的优势。

Bococizumab (RN316/PF-04950615) 是一种新型人源化 PCSK9 单克隆抗体。 在一项为期 24 周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 II 期试验中，bococizumab 的 LDL-C 降低效果，每 2 或 4 周一次，用于接受他汀类药物治疗且 LDL-C ≥80 mg/dL 的成人进行了评估 (29)。 受试者被随机分配到安慰剂、bococizumab 50 mg、100 mg 或 150 mg 每 2 周一次，或安慰剂、bococizumab 200 mg 或 300 mg 每月一次。 如果 LDL-C ≤ 25 mg/dL，则减少剂量。 主要分析是第 12 周时 LDL-C 相对于基线变化的安慰剂调整治疗差异。

总体而言，354 名患者被随机分组​​，351 名接受了研究治疗，299 名完成了研究。 Bococizumab 显着降低了所有剂量的 LDL-C。 对于 2 周给药方案，安慰剂调整后的 LDL-C 在 12 周时的降低为 34.3%（50 毫克）、45.1%（100 毫克）和 53.4%（150 毫克），每月给药方案为 27.6%（200 毫克和44.9% 为 300 毫克。 安慰剂组和 bococizumab 组的不良事件发生率和概况相似。

基于这些发现，每 2 周一次 150 毫克被选为 III 期试验（包括本试验）的剂量。 因为高达每 2 周 150 mg 和每 4 周 300 mg 的多剂量 bococizumab 是安全且耐受性良好的，所以选择剂量的主要依据是预测 LDL-C 相对于基线的变化的药代动力学/药效学模型。 根据群体 PK/PD 模型，在使用他汀类药物背景的患者中，每 2 周 150 mg 的剂量估计相当于 LDL-C 降低最大反应的约 80% (-67%)。 假设 HIV 感染者的基线平均 LDL C 为 100 mg/dL，则平均绝对 LDL-C 降低预计约为 60 mg/dL。