Bococitsumab HIV Evaluation (B-HIVE) -tutkimus (B-HIVE)

Ateroskleroosista johtuva sydän- ja verisuonisairaus (CVD) on edelleen johtava yksittäinen kuolinsyy teollisuusmaissa. Korkeiden seerumin lipiditasojen ja erityisesti korkean matalatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin (LDL-C) tasojen on osoitettu korreloivan vahvasti ja suoraan sydän- ja verisuonitautiriskien kanssa lukuisissa epidemiologisissa tutkimuksissa. Lisäksi suuret prospektiiviset kliiniset tulostutkimukset ovat osoittaneet, että LDL-kolesterolin alentaminen vähentää sydän- ja verisuonisairauksien sairastuvuutta ja kuolleisuutta (1). Meta-analyysi 26 satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta, joihin osallistui 170 000 osallistujaa, osoitti, että intensiivisempi statiinihoito verrattuna vähemmän intensiivisiin hoitoihin vähentää sepelvaltimokuolemia tai sydäninfarkteja vielä 13 % (2).

HIV-tartunnan saaneet yksilöt edustavat ainutlaatuista ja kasvavaa ateroskleroosin alaryhmää. Antiretroviraalisen hoidon myötä HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden selviytyminen on nyt parantunut huomattavasti, ja he kohtaavat ikääntymiseen liittyviä terveysongelmia, mukaan lukien sydän- ja verisuonitaudit. HIV-potilailla on suurempi sepelvaltimotapahtumien määrä verrattuna kontrolleihin jopa hoidetun ja tukahdutetun sairauden yhteydessä, ja kasvava määrä kirjallisuutta viittaa siihen, että heillä on lisääntynyt riski saada sydäninfarkti, ateroskleroosi ja äkillinen sydänkuolema (3–5). Monet ateroskleroosin osa-alueet eroavat HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä verrattuna tartunnan saamattomiin henkilöihin, joilla on ateroskleroosi. HIV-tartunnan saaneet potilaat, joilla on akuutti sepelvaltimon oireyhtymä, ovat nuorempia ja todennäköisemmin miehiä ja tupakoitsijoita, ja heillä on alhainen korkeatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli (HDL-C) verrattuna muihin akuuttisepelvaltimotautipotilaisiin (6). Mitä tulee patofysiologiaan, viruksen replikaatio, antiretroviraaliset lääkkeet ja tulehdus vaikuttavat kaikki ateroskleroosiin (7, 8).

HIV:hen liittyvä tulehdus indusoi pro-aterogeenisiä lipidien poikkeavuuksia ja antiretroviraalinen hoito johtaa aineenvaihduntahäiriöiden, kuten dyslipidemian, lipodystrofian ja insuliiniresistenssin kehittymiseen (9,10) Laajassa poikkileikkaustutkimuksessa 27 % yhdistelmähoitoa saavista potilaista proteaasi-inhibiittori mukaan lukien, kokonaiskolesterolitaso oli yli 240 mg/dl verrattuna 8 %:iin hoitamattomista HIV-potilaista, ja 40 %:lla triglyseriditasot olivat yli 200 mg/dl, verrattuna 15 %:iin hoitamattomilla (11). Dyslipidemian esiintyvyys ja vaikeusaste vaihtelee eri antiretroviraalisten lääkkeiden välillä; (9) kuitenkin hypertriglyseridemia ja alhainen HDL-kolesteroli liittyivät HIV-infektioon jo ennen antiretroviraalisen hoidon tuloa (12). Kokonais-, HDL-kolesteroli- ja LDL-kolesteroliarvot laskevat HIV-infektion aikaan, ja antiretroviraalisella hoidolla kokonais- ja LDL-kolesteroliarvot nousevat tartuntaa edeltävälle tasolle, kun taas HDL-kolesteroli pysyy alhaisena (13).

Poikkeavuuksia kehon koostumuksessa on raportoitu 40–50 %:lla HIV-tartunnan saaneista potilaista, ja enemmän potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa (9). Ihonalainen lipoatrofia vaikuttaa yleensä kasvoihin, raajoihin ja pakaraan, ja siihen liittyy keskusrasvan kertymistä. Usein esiintyy myös hyperinsulinemiaa. Edustavassa tutkimuksessa (14) diabetesta esiintyi 7 %:lla HIV-tartunnan saaneista aikuisista, joilla oli rasvan kertymistä tai lipoatrofiaa, verrattuna 0,5 %:iin verrokkihenkilöistä, jotka vastaavat ikää ja painoindeksiä. Vastaavat glukoosi-intoleranssit olivat 35 % ja 5 % (14). Terveisiin kontrollihenkilöihin verrattuna antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saaneilla HIV-infektoituneilla miehillä oli neljä kertaa todennäköisemmin kehittyä diabetes kolmen vuoden tarkkailujakson aikana (15).

HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden lisääntynyttä kardiovaskulaarista riskiä ja dyslipidemiaa on vaikea hoitaa useista syistä. Statiinit alentavat LDL-kolesterolitasoa vähemmän HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä verrattuna ei-tartunnan saaneisiin kontrolleihin (16). Fibraatit vähentävät triglyseridipitoisuuksia HIV-tartunnan saaneilla yksilöillä verrattuna myös ei-tartunnan saaneisiin kontrolleihin (16). Statiinien ja proteaasi-inhibiittoreiden väliset lääkevuorovaikutukset lisäävät haittatapahtumien riskiä (17,18). Näistä yhteisvaikutuksista johtuen simvastatiini ja lovastatiini ovat vasta-aiheisia proteaasinestäjiä saaville henkilöille, ja atorvastatiinin annos ei saa ylittää 40 mg:aa (17). Jopa yhteisvaikutuksia rosuvastatiinin kanssa, joka ei metaboloidu sytokromi P450 -järjestelmässä, on kuvattu (19, 20).

Tämän seurauksena lääkärit voivat välttää sellaisten HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden hoitoa, jotka hyötyisivät statiinista, tai käyttää pienempiä annoksia tai vähemmän tehokkaita statiineja, mikä vähentää kardiovaskulaaristen tapahtumien vähenemisen mahdollisuutta. Korkeat triglyseridipitoisuudet HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä ovat yleisiä, ja fibraatin ja antiretroviraalisen hoidon yhdistelmä lisää lääkkeiden haittavaikutusten riskiä jo ennen statiinin harkitsemista.

Statiinihoito alentaa lipiditasoja vaatimattomasti HIV-potilailla. SATURN-HIV-tutkimuksessa 72 HIV-infektoituneen henkilön joukossa, jotka satunnaistettiin saamaan rosuvastatiinia 10 mg/vrk, LDL-kolesteroli väheni 25,3 % viikolla 24 (21). Toisessa tutkimuksessa, jossa oli mukana 83 HIV-infektoitunutta henkilöä, rosuvastatiini 10 mg ja pravastatiini 40 mg/vrk alensivat LDL-kolesterolia 37 % ja 19 % 45 päivän kohdalla (22). 151 HIV-tartunnan saaneesta henkilöstä, jotka satunnaistettiin saamaan rosuvastatiinia 10 mg, atorvastatiinia 10 mg tai pravastatiinia 40 mg/vrk, LDL-kolesteroli aleni enemmän rosuvastatiinilla tällä annoksella, mutta kaikki kolme statiinia alensivat merkittävästi ja samalla tavalla seerumin hs-CRP- ja TNF (23).

Hiljattain tehty tutkimus, jossa 40 HIV-potilasta, joilla oli lievä sepelvaltimon ateroskleroosi CT-angiografialla ja aortan tulehdus FDG-PET-kuvauksella, satunnaistettiin saamaan atorvastatiinia 20-40 mg/vrk, viittaa siihen, että statiinit voivat vaikuttaa suotuisasti ateroskleroosin kehittymiseen HIV-tartunnan saaneilla potilailla. lumelääkettä ja seurattiin 12 kuukauden ajan (24). Atorvastatiini vähensi merkitsevästi kalkkeutumattomien sepelvaltimoplakkien määrää lumelääkkeeseen verrattuna sekä suuren riskin plakkien määrää.

Noin 1/3 HIV-tartunnan saaneista henkilöistä on samanaikaisesti C-hepatiittitartunnan saaneita (25). Hepatiitti C:n aiheuttamat kohonneet maksaentsyymiarvot ovat suhteellinen vasta-aihe statiinihoidolle, ja jotkut todisteet viittaavat siihen, että statiini saattaa lisätä hepatiitti C:n aktiivisuutta (26). Lopuksi, HIV-tartunnan saaneet potilaat tarvitsevat usein monia lääkkeitä ja heillä on suuri päivittäinen pilleritaakka. Sääntöjen noudattaminen kärsii, mutta sen on osoitettu paranevan, kun yhden tabletin annostus vähentää päivittäistä pillerimäärää.27 Pitkävaikutteisia injektoitavia antiretroviraalisia lääkkeitä kehitetään strategiaksi pilleritaakan vähentämiseksi ja noudattamisen parantamiseksi (28). PCSK9-estäjän injektiot sopivat hyvin tähän lähestymistapaan. Näistä syistä PCSK9-inhibiittorihoito tarjoaa etuja statiinihoitoon verrattuna tässä ainutlaatuisessa populaatiossa.

Bokositsumabi (RN316/PF-04950615) on uusi humanisoitu monoklonaalinen PCSK9-vasta-aine. 24 viikkoa kestäneessä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa II vaiheen tutkimuksessa bokositsumabin LDL-kolesterolia alentavat vaikutukset annettiin 2 tai 4 viikon välein statiinihoidetuille aikuisille, joiden LDL-kolesteroli oli ≥80 mg/dl. arvioitiin (29). Koehenkilöt satunnaistettiin saamaan lumelääkettä, bokotsitsumabia 50 mg, 100 mg tai 150 mg 2 viikon välein tai lumelääkettä, bokotsitsumabia 200 mg tai 300 mg kuukausittain. Annosta pienennettiin, jos LDL-kolesteroli oli ≤25 mg/dl. Ensisijainen analyysi oli lumelääkekorjattu hoitoero LDL-kolesterolin muutokselle lähtötasosta viikolla 12.

Kaiken kaikkiaan 354 potilasta satunnaistettiin, 351 sai tutkimushoitoa ja 299 sai tutkimuksen päätökseen. Bokotsitsumabi alensi merkitsevästi LDL-kolesterolia kaikilla annoksilla. Plasebokorjattu LDL-kolesterolin lasku 12 viikon kohdalla 2 viikon annostusohjelmalla oli 34,3 % 50 mg:lla, 45,1 % 100 mg:lla ja 53,4 % 150 mg:lla ja kuukausittaisella annostuksella 27,6 % 200 mg:lla ja 44,9 % 300 mg:lle. Haittavaikutusten ilmaantuvuus ja profiili olivat samanlaiset lume- ja bokositsumabiryhmissä.

Näiden löydösten perusteella 150 mg joka toinen viikko valittiin annokseksi vaiheen III tutkimuksissa, mukaan lukien tämä tutkimus. Koska useat bokotsitsumabin annokset jopa 150 mg joka toinen viikko ja 300 mg joka 4. viikko 12 viikkoon asti olivat turvallisia ja hyvin siedettyjä, ensisijainen peruste annoksen valinnassa oli farmakokineettinen/farmakodynaaminen malli, joka ennusti LDL-kolesterolin muutoksen lähtötasosta. Populaatio-PK/PD-mallinnuksen perusteella 150 mg:n annoksen joka toinen viikko potilailla, jotka saavat statiineja, arvioidaan vastaavan noin 80 % LDL-kolesterolia alentavan maksimaalisesta vasteesta (-67 %). Jos oletetaan, että HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden keskimääräinen LDL-kolesteroliarvo lähtötilanteessa on 100 mg/dl, keskimääräisen absoluuttisen LDL-kolesterolin alenemisen ennustetaan olevan noin 60 mg/dl.