Bococizumab-HIV-Bewertungsstudie (B-HIVE). (B-HIVE)

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) aufgrund von Atherosklerose sind nach wie vor die häufigste Einzeltodesursache in den Industrieländern. Zahlreiche epidemiologische Studien haben gezeigt, dass hohe Serumlipidspiegel und insbesondere hohe Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegel (LDL-C) stark und direkt mit CVD-Risiken korrelieren. Darüber hinaus haben große prospektive klinische Outcome-Studien gezeigt, dass die Senkung von LDL-C die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität verringert (1). Eine Metaanalyse von 26 randomisierten klinischen Studien mit 170.000 Teilnehmern zeigte, dass eine intensivere Statintherapie im Vergleich zu weniger intensiven Regimen koronare Todesfälle oder Myokardinfarkte um weitere 13 % reduziert (2).

HIV-infizierte Personen stellen eine einzigartige und zunehmende Untergruppe von Atherosklerose dar. Mit dem Aufkommen der antiretroviralen Therapie haben HIV-infizierte Personen nun eine deutlich verbesserte Überlebensrate und sind mit altersbedingten Gesundheitsproblemen, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, konfrontiert. Personen mit HIV haben im Vergleich zu Kontrollpersonen höhere Raten von koronaren Ereignissen, selbst bei behandelter und unterdrückter Krankheit, und eine wachsende Zahl von Literatur deutet darauf hin, dass sie ein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt, Atherosklerose und plötzlichen Herztod haben (3-5). Viele Facetten der Atherosklerose unterscheiden sich bei HIV-infizierten Personen im Vergleich zu nicht infizierten Personen mit Atherosklerose. HIV-infizierte Patienten mit akutem Koronarsyndrom sind im Vergleich zu anderen Patienten mit akutem Koronarsyndrom jünger und eher Männer und Raucher mit Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) mit niedriger hoher Dichte (6). In Bezug auf die Pathophysiologie tragen virale Replikation, antiretrovirale Medikamente und Entzündungen alle zur Atherosklerose bei (7,8).

Eine HIV-assoziierte Entzündung induziert proatherogene Lipidanomalien und eine antiretrovirale Therapie führt zur Entwicklung von Stoffwechselanomalien wie Dyslipidämie, Lipodystrophie und Insulinresistenz (9,10). In einer großen Querschnittsstudie erhielten 27 % der Probanden eine Kombinationstherapie einschließlich eines Proteaseinhibitors hatten einen Gesamtcholesterinspiegel von über 240 mg/dl, verglichen mit 8 % der unbehandelten HIV-Patienten, und 40 % hatten Triglyceridspiegel über 200 mg/dl, verglichen mit 15 % der unbehandelten Personen (11). Die Prävalenz und Schwere der Dyslipidämie variiert zwischen verschiedenen antiretroviralen Medikamenten; (9) Hypertriglyzeridämie und niedriges HDL-Cholesterin wurden jedoch schon vor dem Aufkommen der antiretroviralen Therapie (12) mit einer HIV-Infektion in Verbindung gebracht. Gesamt, HDL-C und LDL-C nehmen zum Zeitpunkt der HIV-Infektion ab, und mit antiretroviraler Behandlung steigen Gesamt- und LDL-C-Spiegel auf Werte vor der Infektion, während HDL-C niedrig bleibt (13).

Anomalien der Körperzusammensetzung wurden bei 40-50 % der HIV-infizierten Patienten berichtet, mit höheren Raten bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhielten (9). Die subkutane Lipoatrophie betrifft häufig das Gesicht, die Gliedmaßen und das Gesäß und wird von einer zentralen Fettansammlung begleitet. Häufig liegt auch eine Hyperinsulinämie vor. In einer repräsentativen Studie (14) war Diabetes bei 7 % der HIV-infizierten Erwachsenen mit Fettansammlung oder Lipoatrophie vorhanden, im Vergleich zu 0,5 % der Kontrollpersonen mit gleichem Alter und BMI. Die entsprechenden Raten der Glukoseintoleranz betrugen 35 % bzw. 5 % (14). Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen war die Wahrscheinlichkeit, dass HIV-infizierte Männer, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, über einen Beobachtungszeitraum von 3 Jahren an Diabetes erkrankten, viermal so hoch (15).

Das erhöhte kardiovaskuläre Risiko und die Dyslipidämie bei HIV-infizierten Personen sind aus mehreren Gründen schwer zu behandeln. Statine senken den LDL-C-Spiegel bei HIV-infizierten Personen weniger als bei nicht infizierten Kontrollpersonen (16). Fibrate reduzieren die Triglyceridspiegel bei HIV-infizierten Personen weniger als bei nicht infizierten Kontrollen (16). Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Statinen und Proteasehemmern erhöhen das Risiko unerwünschter Ereignisse (17,18). Aufgrund dieser Wechselwirkungen sind Simvastatin und Lovastatin bei Personen kontraindiziert, die Proteasehemmer erhalten, und die Dosis von Atorvastatin sollte 40 mg nicht überschreiten (17). Sogar Wechselwirkungen mit Rosuvastatin, das nicht durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert wird, wurden beschrieben (19,20).

Infolgedessen vermeiden Ärzte möglicherweise die Behandlung von HIV-infizierten Personen, die von Statinen profitieren würden, oder verwenden niedrigere Dosen oder weniger wirksame Statine, wodurch das Potenzial für eine Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse verringert wird. Hohe Triglyceridspiegel bei HIV-infizierten Personen sind häufig, und die Kombination einer Fibrat- plus antiretroviralen Therapie erhöht das Risiko von Arzneimittelnebenwirkungen, sogar bevor ein Statin in Betracht gezogen wird.

Die Behandlung mit Statinen reduziert die Lipidspiegel bei HIV-Patienten geringfügig. Unter 72 HIV-infizierten Probanden in der SATURN-HIV-Studie, die randomisiert Rosuvastatin 10 mg/Tag erhielten, wurde LDL-C bis Woche 24 um 25,3 % gesenkt (21). In einer anderen Studie mit 83 HIV-infizierten Probanden reduzierten Rosuvastatin 10 mg und Pravastatin 40 mg/Tag LDL-C um 37 % bzw. 19 % nach 45 Tagen (22). Unter 151 HIV-infizierten Probanden, die randomisiert Rosuvastatin 10 mg, Atorvastatin 10 mg oder Pravastatin 40 mg/Tag zugeteilt wurden, waren die LDL-C-Reduktionen mit Rosuvastatin bei dieser Dosis größer, aber alle 3 Statine senkten signifikant und ähnlich die Serumspiegel von hs-CRP und TNF (23).

Dass Statine die Entwicklung von Atherosklerose bei HIV-infizierten Personen günstig beeinflussen könnten, wird durch eine kürzlich durchgeführte Studie nahegelegt, in der 40 HIV-Patienten mit leichter koronarer Atherosklerose durch CT-Angiographie und Aortenentzündung durch FDG-PET-Bildgebung randomisiert auf Atorvastatin 20-40 mg/Tag oder behandelt wurden Placebo und wurden 12 Monate lang beobachtet (24). Atorvastatin reduzierte im Vergleich zu Placebo signifikant das Volumen nicht verkalkter koronarer Plaques sowie die Anzahl der Plaques mit hohem Risiko.

Ungefähr 1/3 der Personen mit HIV-Infektion sind gleichzeitig mit Hepatitis C infiziert (25). Erhöhte Leberenzyme aufgrund von Hepatitis C stellen eine relative Kontraindikation für eine Statintherapie dar, und einige Hinweise deuten darauf hin, dass ein Statin die Hepatitis-C-Aktivität erhöhen könnte (26). Schließlich benötigen HIV-infizierte Patienten oft viele Medikamente und haben eine große tägliche Tablettenbelastung. Die Compliance leidet, aber es hat sich gezeigt, dass sie sich verbessert, wenn Einzeltabletten-Schemata die tägliche Pillenbelastung reduzieren.27 Lang wirkende injizierbare antiretrovirale Medikamente werden derzeit als Strategie entwickelt, um die Pillenlast zu reduzieren und die Compliance zu verbessern (28). Injektionen von PCSK9-Inhibitoren würden sich gut in diesen Ansatz einfügen. Aus diesen Gründen bietet die Therapie mit PCSK9-Inhibitoren in dieser einzigartigen Population Vorteile gegenüber der Statintherapie.

Bococizumab (RN316/PF-04950615) ist ein neuartiger humanisierter monoklonaler PCSK9-Antikörper. In einer 24-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie wurde die LDL-C-senkende Wirkung von Bococizumab, verabreicht alle 2 oder 4 Wochen bei mit Statinen behandelten Erwachsenen mit LDL-C ≥ 80 mg/dl, untersucht wurde bewertet (29). Die Studienteilnehmer wurden randomisiert Placebo, Bococizumab 50 mg, 100 mg oder 150 mg alle 2 Wochen oder Placebo, Bococizumab 200 mg oder 300 mg monatlich zugeteilt. Die Dosis wurde reduziert, wenn LDL-C ≤ 25 mg/dl war. Die primäre Analyse war der Placebo-adjustierte Behandlungsunterschied für die Veränderung des LDL-C gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12.

Insgesamt wurden 354 Patienten randomisiert, 351 erhielten eine Studienbehandlung und 299 schlossen die Studie ab. Bococizumab senkte das LDL-Cholesterin signifikant über alle Dosierungen hinweg. Die Placebo-bereinigte LDL-C-Reduktion nach 12 Wochen für das 2-wöchige Dosierungsschema betrug 34,3 % bei 50 mg, 45,1 % bei 100 mg und 53,4 % bei 150 mg und bei der monatlichen Dosierung 27,6 % bei 200 mg und 44,9 % für 300 mg. Die Inzidenz und das Profil unerwünschter Ereignisse waren in den Placebo- und Bococizumab-Gruppen ähnlich.

Basierend auf diesen Ergebnissen wurde 150 mg alle 2 Wochen als Dosis für Phase-III-Studien, einschließlich dieser Studie, ausgewählt. Da Mehrfachdosen von Bococizumab bis zu 150 mg alle 2 Wochen und 300 mg alle 4 Wochen bis zu 12 Wochen sicher und gut verträglich waren, war die primäre Begründung für die Dosisauswahl das pharmakokinetische/pharmakodynamische Modell, das eine LDL-C-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert vorhersagte. Basierend auf Populations-PK/PD-Modellen wird geschätzt, dass eine Dosis von 150 mg alle 2 Wochen bei Patienten mit einer Hintergrundbehandlung mit Statinen ungefähr 80 % der maximalen Reaktion auf eine LDL-C-Senkung (-67 %) entspricht. Unter der Annahme eines durchschnittlichen LDL-C zu Studienbeginn von 100 mg/dl für HIV-infizierte Personen wird die mittlere absolute LDL-C-Reduktion auf ungefähr 60 mg/dl prognostiziert.