糖尿病患者の消化管運動

背景 胃腸症状は DM 患者に非常によくみられ、日常活動、仕事能力、生活の質に深刻な影響を与えることがよくあります。 さらに、消化管機能障害は、食物や経口薬の予測不可能な吸収を引き起こし、血糖のコントロールを困難にし、経口薬の効果を低下させます。 この事実にもかかわらず、糖尿病性腸機能障害の病態生理学はほとんど説明されていません。 胃腸運動障害の合理的な治療には、根底にあるメカニズムの詳細な知識が必要であり、運動障害患者の腸全体の評価の重要性がますます認識されています。

胃腸管の収縮は、コリン作動性副交感神経 (迷走神経および仙骨神経から) または腸壁の筋肉層間に位置する腸神経系のコリン作動性神経によって主に刺激されます。 コリン作動性除神経は、DM における GI 機能障害の発生の背後にある主要な要因である可能性があります。

基礎生理学者と臨床研究者の協力により、消化管の神経支配と運動性を説明するための 2 つの高度な方法を提供するという独自の国際的地位を築いています。

A. [11C]ドネペジル (炭素同位体と結合したドネペジル) PET トレーサーは、腸壁を含む腹部臓器のアセチルコリンエステラーゼの密度を定量化します。 この方法は、消化管のコリン作動性除神経を in vivo で測定するための史上初の検証済みスキャン方法を構成します。

B. 局所通過時間と腸の収縮パターンを最小限に侵襲的かつ外来で記述するための 3D-Transit。

2つの方法に基づく研究を通じて、次の仮説を検証することを目指しています。

1. 腸壁の [11C] ドネペジル PET 信号は、DM および GI 症状のある患者では通常よりも弱いです。
2. 健康な対照と比較して、糖尿病患者は胃、小腸、結腸直腸を通過する時間が長くなります。
3. 糖尿病患者の胃、小腸、および結腸直腸を通る延長された通過時間は、少なくとも部分的には可逆的であり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤治療中に正常に近づきます.

5. DM における消化管機能障害は「汎腸性」であり、臨床評価として 1 つの領域の評価では不十分です。

糖尿病と胃腸管の運動障害 自律神経障害は、消化管のすべての部分に影響を与える可能性があり、特定の診断と正しい治療を困難にします。 糖尿病は、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、便秘、便失禁と強く関連しています。 糖尿病性運動障害の最もよく研​​究されている側面は、胃不全麻痺です。 DM 患者の 3 分の 1 が胃を空にするのが遅れていることが報告されています。 しかし、胃不全麻痺は通常、少なくとも 10 年間の糖尿病の後に検出されます。

糖尿病性胃不全麻痺の病態生理学は、まだ完全には説明されていませんが、胃の協調収縮の欠如、幽門および胃底弛緩の不十分な弛緩が含まれます。 さらに、末梢感覚機能と中枢感覚機能の両方が異常です。 DM における小腸の機能障害は、ほとんど調査されていません。 したがって、原発性糖尿病性神経障害の患者が小腸を通過する時間が速いか遅いかはまだわかっていません。 2 つの状態の治療は反対であるため、これは重要です。

糖尿病における自律神経および腸神経障害 消化管運動の神経制御は複雑です。 最も重要な構成要素は、腸壁に位置する腸神経系と、迷走神経または仙骨神経からの副交感神経線維です。 どちらのシステムでも、アセチルコリンは最も重要な刺激神経伝達物質です。 DMが内臓に影響を与える自律神経障害を引き起こす可能性があることはよく知られています。

DM患者の初期の研究では、脱髄、軸索損傷、および迷走神経の運動線維数の減少が発見されました。 しかし、消化管症状と自律神経障害の他の証拠との相関関係はよくありません。 他の研究では、カハール細胞 (腸のペースメーカー細胞) を含む腸神経系内の神経線維の変性が報告されています。 今日、糖尿病性胃腸障害は、自律神経障害、腸管神経障害、カハール細胞の機能障害、腸平滑筋細胞の収縮性の低下、および異常に高い血糖値の組み合わせによって引き起こされると考えられています。 各成分の臨床効果は不明です。

糖尿病における消化管機能障害に関する以前の研究の方法論的限界 上記の以前の研究はすべて観察に基づいて設計されており、神経または筋細胞の機能の変化は腸機能の特定の変化と相関していませんでした。 したがって、ニューロンの特定のグループの神経障害または特定の神経伝達物質の欠如の機能的影響を評価することはできませんでした。 この重要な側面は、本研究で扱われます。

GI の運動性を制御するほとんどのニューロンは、通常の生検では利用できない、腸壁の奥深くにある腸間神経叢に位置しています。 したがって、糖尿病性消化管神経障害のほとんどの研究は動物モデルに基づいており、結果を直接ヒトに適用することはできません。 被験者は病院に閉じ込められたり、カテーテルを挿入されたりしなければならなかったため、通常に近い状態での消化管収縮と運動パターンの研究は困難でした。 特に、小腸はアクセスが困難です。

[11C]donepezil PET/CT ドネペジルは、コリン作動性シナプスのアセチルコリンエステラーゼに高い親和性で結合します。

パーキンソン病は、副交感神経線維の著しい喪失を特徴とする疾患です。 DM と同様に、パーキンソン病患者は重度の胃不全麻痺と便秘に苦しむことがよくあります。 我々は最近、[11C]ドネペジル PET/CT を末梢器官のアセチルコリンエステラーゼの密度の尺度として検証した。 高い[11C]ドネペジル PET 信号は、心臓、肝臓、および膵臓で見られ、中程度の信号は小腸で見られ、結腸では弱い信号が見られます。 信号の強度は、既知の迷走神経支配領域の密度が高い領域と相関しています。 12 人のパーキンソン病患者と 12 人の健康な患者を対象とした研究では、患者の小腸で劇的なシグナルの喪失が見られましたが、膵臓でも測定可能な喪失が見られました。 したがって、[11C]ドネペジル PET は、in vivo での副交感神経の除神経を実証するための最初の有効なスキャン方法を構成します。

被験者と方法 20 人の健康な被験者と、DM および重度の GI 症状 (吐き気、嘔吐、腹部不快感、下痢または便秘) を有する 25 人の患者を含めることを目指しています。 標準評価は、毎日の臨床診療の一部として含める前に実行されます。 中枢神経系または消化管内の疾患の病歴がある人、および腹部の大手術の病歴がある人は除外されます。

1. すべての被験者は[11C]ドネペジルPET / CTで検査され、DM患者と健康な患者の腸の総コリン作動性神経支配を比較します。
2. すべての被験者を3D-Transitで検査して、DM患者と健常対照者の胃排出時間、小腸通過時間、結腸直腸通過時間を比較します。
3. DM患者は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤メスチノン（60 mg x 4）の投与後、2回目の3D-Transit timeで検査され、異常な通過時間とパターンが可逆的であるかどうか、したがってコリン作動性除神経によって引き起こされるかどうかを判断します。
4. 重度の難治性便秘症の少数の患者は、臨床適応症でマローン虫垂瘻術を受けます。 この手順により、結腸と直腸を効率的に空にすることができます。 これらの患者は、3D-Transit で 3 回目の検査を受けます。 この調査を彼らの最初の調査と比較することで、胃不全麻痺が重度の便秘に続発する程度に関するパイロット データが提供されます。デンマークのリージョン ミドルの健康倫理委員会は、このプロジェクトを承認しました。 プロトコルは「デンマークの健康と医薬品の機関」に提出されています。

[11C]ドネペジルを使用した PET/CT PET/CT の総放射線量は約 7 ～ 8 ミリシーベルト (mSv) で、これは約 2.5 年間のバックグラウンド照射に相当し、通常の診断用 CT スキャンの半分です。 この放射線量は、約 0.05% と推定されるがんの理論的なリスク増加に関連しています。

3D-Transit すべてのカプセル (8x21 mm) カプセルは電磁場を放出し、座標 (x;y;z;Φ;θ) に変換されます。 座標 x;y;z は、数ミリメートルの精度で距離を定義します。 Φ;θ は、センサーに対する磁石の角度を定義します。 カプセルの位置と回転の記述は動的で非常に正確であり、消化管収縮パターンと局所的な通過時間の詳細な記述を可能にします。 呼吸と身体活動からのアーティファクトは、胸部の周りのベルトと検出器の加速度計から記録されます。 3D-Transit メソッドは不快感がなく、カプセル滞留のリスクはごくわずかです。 調査は歩行可能で、対象の日常生活に近い状況下で行われます。 これは、シンチグラフィーやマノメトリーなどの従来の調査方法と比較して、かなりの利点です。 3D-Transit からの妥当性、安全性、再現性に関するデータは、当グループから公開されています。

この調査は、4 つの異なる部分で構成されています。 1-3 で検査された DM 患者と、一部の DM 患者はパート 4 に参加できます。健康な被験者は、最初の 2 つの部分 (1 と 2) でのみ検査されます。

1. 11C ドネペジル PET/CT スキャン
2. 3Dトランジット、カプセル1
3. アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ピリドスチグミン60mgを4時間間隔で4回）服用中の3D-Transitカプセル2
4. マローン順行性失禁浣腸後の 3 D トランジット カプセル 3

研究の各部分は、次のステップが始まる前に完了します。 研究参加者は、各研究要素の前に断食しています。 DM 患者は朝のインスリンを服用しており、血糖値が 4 ～ 10 mmol/L になるように綿密に監視されています。

研究の実際的な実現可能性 オーフス大学病院の内分泌科は、糖尿病性神経障害に特に関心があり、患者は国際基準に従って分類されます。

オーフス大学病院の肝臓および消化器科は、神経消化器病学に特別な関心を持っており、この分野の教授職を確立しています。 この部門は、3D-Transit のメーカー (Motilis Medica SA、ローザンヌ、スイス) およびロンドンの研究グループと緊密に協力しています。 この継続的な協力を通じて、当社は胃腸運動の記述のための磁気追跡の開発におけるパイオニアの 1 つでした。

オーフス大学病院の PET センターは、この分野で国際的に認められた研究部門です。 PET/CT スキャナー、トレーサー生産のための放射化学施設、ソフトウェア、PET データを分析するためのコンピューター科学者の支援など、関連するリソースが利用可能です。

将来の展望

1. 糖尿病および重度の消化管症状に苦しむ患者の腸壁におけるコリン作動性 PET 信号の減少は、コリン作動性神経障害が異常な輸送パターンの主な原因であることを特定する機械的データと相まって、国際的に大きな関心を集め、将来の標的治療を開発するための将来の試みを改善するでしょう。
2. 糖尿病性腸機能障害の特定の表現型の同定は、将来の層別治療を可能にするためのより大きな記述的研究の基礎を形成します。