Gastrointestinální motilita u pacientů s diabetem

Základní GI symptomy jsou u pacientů s DM extrémně časté, často s vážnými důsledky pro každodenní aktivity, schopnost pracovat a kvalitu života. Kromě toho, GI-dysfunkce způsobuje nepředvídatelnou absorpci potravy a perorálních léků, takže je obtížné kontrolovat krevní glukózu a perorální léky jsou méně účinné. Přesto je patofyziologie diabetické střevní dysfunkce popsána jen velmi málo. Racionální léčba poruch GI motility vyžaduje podrobnou znalost základních mechanismů a stále více se uznává význam hodnocení celého střeva u pacientů s poruchami motility.

Kontrakce GI traktu jsou primárně stimulovány cholinergními parasympatickými nervy (z nervu vagus a sakrálních nervů) nebo cholinergními nervy v enterickém nervovém systému umístěném mezi svalovými vrstvami ve stěně střeva. Je pravděpodobné, že cholinergní denervace je hlavním faktorem rozvoje GI dysfunkce u DM.

Díky spolupráci mezi základními fyziology a klinickými výzkumníky jsme v jedinečné mezinárodní pozici, kdy máme dvě vysoce pokročilé metody pro popis inervace a motility GI:

A. [11C]donepezil (donepezil spojený s izotopem uhlíku) PET indikátor pro kvantifikaci hustoty acetylcholinesterázy v břišních orgánech, včetně střevní stěny. Metoda představuje vůbec první ověřenou skenovací metodu pro in vivo měření cholinergní denervace GI traktu.

B. 3D-Transit pro minimálně invazivní a ambulantní popis regionálních tranzitních časů a vzoru kontrakcí střeva.

Prostřednictvím studií založených na těchto dvou metodách se snažíme otestovat následující hypotézy:

1. Signál [11C]donepezil PET ve střevní stěně je u pacientů s DM a GI symptomy slabší než normálně.
2. Ve srovnání se zdravými kontrolami mají pacienti s diabetem delší dobu průchodu žaludkem, tenkým střevem a kolorektem.
3. Prodloužené doby průchodu žaludkem, tenkým střevem a kolorektem u diabetických pacientů jsou alespoň částečně reverzibilní a během léčby inhibitorem acetylcholinesterázy se blíží normálu.

5. Gastrointestinální dysfunkce u DM je „panenterická“ a posouzení jedné oblasti je jako klinické hodnocení nedostatečné.

Diabetes a dysmotilita gastrointestinálního traktu Autonomní neuropatie může postihnout všechny části gastrointestinálního traktu, což ztěžuje specifickou diagnostiku a správnou terapii. Diabetes je silně spojen s nevolností, zvracením, průjmem, bolestmi břicha, zácpou a fekální inkontinencí. Nejlépe prozkoumaným aspektem diabetické dysmotility je gastroparéza. Uvádí se, že třetina pacientů s DM má opožděné vyprazdňování žaludku. Gastroparéza je však obvykle zjištěna až po 10 letech trvání diabetu.

Patofyziologie diabetické gastroparézy je stále neúplně popsána, ale zahrnuje nedostatek koordinovaných kontrakcí žaludku, nedostatečnou relaxaci pyloru a fundu relaxace žaludku. Kromě toho je abnormální jak periferní, tak centrální senzorická funkce. Dysfunkce tenkého střeva u DM je velmi málo prozkoumána. Stále tedy není známo, zda pacienti s primární diabetickou neuropatií mají rychlý nebo pomalý průchod tenkým střevem. To je důležité, protože léčba těchto dvou stavů je opačná.

Autonomní a enterická neuropatie u diabetu Nervová kontrola GI motility je komplexní. Nejdůležitějšími složkami jsou střevní nervový systém umístěný ve stěně střeva a parasympatická nervová vlákna z nervu vagus nebo sakrálních nervů. V obou systémech je acetylcholin nejdůležitějším stimulujícím neurotransmiterem. Je dobře známo, že DM může způsobit autonomní neuropatii postihující viscerální orgány.

Dřívější studie pacientů s DM nalezly demyelinizaci, axonální poškození a snížený počet motorických vláken ve vagových nervech. Nicméně korelace mezi GI symptomy a jinými důkazy autonomní neuropatie je špatná. Jiné studie uvádějí degeneraci nervových vláken ve střevním nervovém systému včetně Cajalových buněk (kardiostimulátorová buňka střeva). Dnes se předpokládá, že diabetická GI dysfunkce je způsobena kombinací autonomní neuropatie, enterické neuropatie, dysfunkce Cajalových buněk, snížené kontraktility buněk hladkého svalstva střeva a abnormálně vysoké hladiny glukózy v krvi. Klinický účinek každé složky není znám.

Metodologická omezení předchozích studií GI dysfunkce u diabetu Předchozí studie, zmíněné výše, mají všechny pozorovací charakter a změny ve funkci nervových nebo svalových buněk nekorelují se specifickými změnami ve funkci střev. Proto nebylo možné vyhodnotit funkční účinky neuropatie specifických skupin neuronů nebo nedostatek specifických neurotransmiterů. Tento důležitý aspekt bude řešen v této studii.

Většina neuronů kontrolujících GI motilitu se nachází v myenterickém plexu hluboko ve stěně střeva, což není dostupné pro běžné biopsie. Většina studií diabetické GI neuropatie byla tedy založena na zvířecích modelech a výsledky nelze přímo aplikovat na lidi. Studie GI kontrakcí a vzorců motility za téměř normálních podmínek bylo obtížné provést, protože subjekty musely být uzavřeny v nemocnici nebo jim byly zavedeny katétry. Obzvláště tenké střevo je obtížně přístupné.

[11C]donepezil PET/CT Donepezil se s vysokou afinitou váže na acetylcholinesterázu v cholinergních synapsích.

Parkinsonova choroba je charakterizována znatelným úbytkem parasympatických nervových vláken. Podobně jako u DM, i pacienti s Parkinsonovou chorobou často trpí těžkou gastroparézou a zácpou. Nedávno jsme potvrdili [11C]donepezil PET/CT jako měřítko hustoty acetylcholinesterázy v periferních orgánech. Vysoký signál [11C]donepezil PET je vidět v srdci, játrech a slinivce, zatímco střední signál je vidět v tenkém střevě a slabý signál v tlustém střevě. Intenzita signálu je korelována s oblastmi se známou vysokou hustotou oblasti vagové inervace. Ve studii 12 pacientů s Parkinsonovou nemocí a 12 zdravých měli pacienti dramatickou ztrátu signálu v tenkém střevě, ale také měřitelnou ztrátu ve slinivce břišní. [11C]donepezil PET tedy představuje první ověřenou skenovací metodu pro prokázání parasympatické denervace in vivo.

Subjekty a metody Naším cílem je zahrnout 20 zdravých subjektů a 25 pacientů s DM a závažnými GI příznaky (nauzea, zvracení, břišní diskomfort, průjem nebo zácpa). Standardní hodnocení bude provedeno před zařazením jako součást každodenní klinické praxe. Osoby s anamnézou onemocnění centrálního nervového systému nebo gastrointestinálního traktu a osoby s anamnézou velké břišní operace jsou vyloučeny.

1. Všechny subjekty budou vyšetřeny pomocí [11C]donepezil PET/CT pro srovnání celkové cholinergní inervace střeva u pacientů s DM a zdravých.
2. Všechny subjekty budou vyšetřeny pomocí 3D-Transit, aby se porovnala doba vyprazdňování žaludku, doba průchodu tenkým střevem a doba průchodu kolorektálem u pacientů s DM a zdravých kontrol.
3. Pacienti s DM budou vyšetřeni pomocí 3D-Transit time podruhé po podání inhibitoru acetylcholinesterázy Mestinon (60 mg x 4), aby se zjistilo, zda jsou abnormální časy a vzorce tranzitu reverzibilní a tedy způsobené cholinergní denervací.
4. Menšina pacientů s těžkou neřešitelnou zácpou bude mít z klinických indikací Maloneovu apendikostomii. Tento postup zajišťuje účinné vyprázdnění tlustého střeva a konečníku. Tito pacienti podstoupí třetí vyšetření pomocí 3D-Transitu. Srovnání tohoto šetření s jejich prvním poskytne pilotní data o tom, do jaké míry je gastroparéza sekundární k těžké zácpě Etický výbor pro zdraví pro Region Middle, Dánsko, projekt schválil. Protokol byl předložen „Dánskému úřadu pro zdraví a léčiva“.

PET/CT s [11C]donepezilem Celková radiační dávka pro PET/CT je asi 7–8 milisievertů (mSv), což odpovídá asi 2,5 roku ozařování pozadí nebo polovině běžného diagnostického CT skenu. Tato dávka záření je spojena s teoreticky zvýšeným rizikem rakoviny odhadovaným na přibližně 0,05 %.

3D-Transit Každá kapsle (8x21 mm) kapsle vyzařuje elektromagnetické pole, které je převedeno na souřadnice (x;y;z;Φ;θ). Souřadnice x;y;z definují vzdálenost s přesností na několik milimetrů. Φ;θ definuje úhel magnetu vzhledem k senzorům. Popis umístění a rotace kapsle je dynamický a velmi přesný a umožňuje podrobný popis vzorců GI kontrakce a regionální doby průchodu. Artefakty z dýchání a fyzické aktivity jsou zaznamenávány z pásu kolem hrudníku a akcelerometru v detektoru. Metoda 3D-Transit je bez nepohodlí a má jen zanedbatelné riziko retence kapslí. Vyšetřování je ambulantní a za okolností blízkých každodennímu životu subjektu. To je značná výhoda ve srovnání s tradičními vyšetřovacími metodami, jako je scintigrafie a manometrie. Údaje o platnosti, bezpečnosti a reprodukovatelnosti z 3D-Transitu byly publikovány naší skupinou.

Studie se skládá ze čtyř různých částí. Pacienti s DM vyšetřeni v 1-3 a jen málo pacientů s DM se může zúčastnit části 4. Zdravé osoby jsou vyšetřeny pouze v prvních dvou částech (1 a 2).

1. 11C Donepezil PET/CT sken
2. 3D-Transit, kapsle 1
3. 3D-Transit tobolka 2 při užívání inhibitoru acetylcholinesterázy (Pyridostigmin 60 mg čtyřikrát se 4 hodinami mezi každým podáním.)
4. 3D-Transit kapsle 3 po Maloneově antegrádním klystýru při kontinenci

Každá část studie je dokončena před zahájením dalšího kroku. Účastníci studie se před každým studijním prvkem postí. Pacienti s DM užívají ranní inzulín a jsou pečlivě sledováni, aby dosáhli glykémie mezi 4-10 mmol/l

Praktická proveditelnost studie Endokrinologická klinika Fakultní nemocnice Aarhus má specifický zájem o diabetickou neuropatii a pacienti budou klasifikováni podle mezinárodních standardů.

Klinika hepatologie a gastroenterologie Fakultní nemocnice Aarhus má zvláštní zájem o neurogastroenterologii a zřídila v tomto oboru profesuru. Oddělení úzce spolupracuje s výrobcem 3D-Transitu (Motilis Medica SA, Lausanne, Švýcarsko) a výzkumnou skupinou v Londýně. Prostřednictvím této pokračující spolupráce jsme byli mezi průkopníky ve vývoji sledování magnetů pro popis motility GI.

Mezinárodně uznávanou výzkumnou jednotkou v této oblasti je PET centrum ve Fakultní nemocnici Aarhus. K dispozici jsou příslušné zdroje, včetně PET/CT skenerů, radiochemických zařízení pro výrobu traceru, softwaru a pomoci počítačových vědců pro analýzu PET dat.

Budoucí perspektivy

1. Snížený cholinergní PET signál ve střevní stěně pacientů trpících diabetem a závažnými GI symptomy v kombinaci s mechanistickými údaji identifikujícími cholinergní neuropatii jako hlavní příčinu abnormálních vzorců tranzitu bude mít významný mezinárodní zájem a zlepší budoucí pokusy o vývoj cílené budoucí léčby.
2. Identifikace specifických fenotypů diabetické střevní dysfunkce bude tvořit základ větších deskriptivních studií, které umožní budoucí stratifikovanou léčbu.