Gastrointestinal motilitet blandt diabetespatienter

Baggrund GI-symptomer er ekstremt almindelige hos patienter med DM, ofte med alvorlige konsekvenser for daglige aktiviteter, arbejdsevne og livskvalitet. Ydermere forårsager GI-dysfunktion uforudsigelig absorption af mad og oral medicin, hvilket gør blodsukkeret vanskeligt at kontrollere og oral medicin mindre effektiv. På trods af dette faktum er patofysiologien af ​​diabetisk tarmdysfunktion kun sparsomt beskrevet. Rationel behandling af GI-motilitetsforstyrrelser kræver detaljeret viden om de underliggende mekanismer, og vigtigheden af ​​hel-tarm-evaluering af patienter med motilitetsforstyrrelser anerkendes i stigende grad.

Sammentrækninger af mave-tarmkanalen stimuleres primært af kolinerge parasympatiske nerver (fra vagusnerven og sakralnerverne) eller kolinerge nerver i det enteriske nervesystem placeret mellem muskellagene i tarmvæggen. Det er sandsynligt, at kolinerg denervering er en væsentlig faktor bag udviklingen af ​​GI dysfunktion i DM.

Gennem samarbejde mellem basal fysiolog og kliniske forskere er vi i den unikke internationale position at have to meget avancerede metoder til beskrivelse af GI innervation og motilitet:

A. [11C]donepezil (Donepezil forbundet med en kulstofisotop) PET-sporstof til at kvantificere densiteten af ​​acetylcholinesterase i abdominale organer, inklusive tarmvæggen. Metoden udgør den første nogensinde validerede scanningsmetode til in vivo måling af kolinerg denervering af mave-tarmkanalen.

B. 3D-Transit til minimal invasiv og ambulant beskrivelse af regionale transittider og sammentrækningsmønster i tarmen.

Gennem undersøgelser baseret på de to metoder søger vi at teste følgende hypoteser:

1. [11C]donepezil PET-signalet fra tarmvæggen er svagere end normalt hos patienter med DM- og GI-symptomer.
2. Sammenlignet med raske kontroller har patienter med diabetes forlænget transittid gennem maven, tyndtarmen og kolorektum.
3. Forlængede transittider gennem maven, tyndtarmen og kolorektum hos diabetespatienter er, i det mindste delvist, reversible og nærmer sig normale under behandling med acetylcholinesterasehæmmere.

5. Gastrointestinal dysfunktion i DM er "pan-enterisk" og vurdering af en region er utilstrækkelig som klinisk evaluering.

Diabetes og dysmotilitet i mave-tarmkanalen Autonom neuropati kan påvirke alle dele af mave-tarmkanalen, hvilket gør specifik diagnose og korrekt behandling vanskelig. Diabetes er stærkt forbundet med kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter, forstoppelse og fækal inkontinens. Det bedst undersøgte aspekt af diabetisk dysmotilitet er gastroparese. Det er blevet rapporteret, at en tredjedel af patienter med DM har forsinket tømning af maven. Imidlertid opdages gastroparese normalt efter mindst 10 års diabetes.

Patofysiologien af ​​diabetisk gastroparese er stadig ufuldstændigt beskrevet, men inkluderer mangel på koordinerede sammentrækninger af maven, mangelfuld afslapning af pylorus og fundus af maveafslapning. Desuden er både perifer og central sensorisk funktion unormal. Tyndtarmsdysfunktion ved DM er meget sparsomt undersøgt. Det er således stadig uvist, om patienter med primær diabetisk neuropati har hurtig eller langsom passagetid gennem tyndtarmen. Dette er vigtigt, fordi behandlingen af ​​de to tilstande er modsat.

Autonom og enterisk neuropati ved diabetes Den neurale kontrol af GI-motilitet er kompleks. De mest essentielle komponenter er det enteriske nervesystem placeret i tarmvæggen og parasympatiske nervefibre fra vagusnerven eller de sakrale nerver. I begge systemer er acetylcholin den vigtigste stimulerende neurotransmitter. Det er velkendt, at DM kan forårsage autonom neuropati, der påvirker de viscerale organer.

Tidligere undersøgelser af patienter med DM har fundet demyelinisering, aksonal skade og reduceret antal motoriske fibre i vagale nerver. Korrelationen mellem GI-symptomer og andre tegn på autonom neuropati er imidlertid dårlig. Andre undersøgelser rapporterer degeneration af nervefibre i det enteriske nervesystem, herunder Cajal-cellerne (tarmens pacemakercelle). I dag antages det, at diabetisk GI-dysfunktion er forårsaget af en kombination af autonom neuropati, enterisk neuropati, dysfunktion af Cajal-cellerne, nedsat kontraktilitet af de glatte tarmmuskelceller og unormalt højt blodsukker. Den kliniske effekt af hver komponent er ukendt.

Metodiske begrænsninger af tidligere undersøgelser af GI-dysfunktion i diabetes. Tidligere undersøgelser, nævnt ovenfor, er alle observationelle i design, og ændringerne i nerve- eller muskelcellefunktion var ikke korreleret til de specifikke ændringer i tarmfunktionen. Derfor har det ikke været muligt at evaluere de funktionelle virkninger af neuropati af specifikke grupper af neuroner eller mangel på specifikke neurotransmittere. Dette vigtige aspekt vil blive behandlet i denne undersøgelse.

De fleste neuroner, der kontrollerer GI-motilitet, er placeret i plexus myenteric dybt i tarmvæggen, og er ikke tilgængelige for almindelige biopsier. De fleste undersøgelser af diabetisk GI-neuropati har således været baseret på dyremodeller, og resultaterne kan ikke direkte anvendes på mennesker. Undersøgelser af gastrointestinale sammentrækninger og motilitetsmønstre under næsten normale forhold har været vanskelige at udføre, fordi forsøgspersoner skulle være begrænset til hospitalet eller have indsat katetre. Især tyndtarmen er svær at få adgang til.

[11C]donepezil PET/CT Donepezil binder sig med høj affinitet til acetylcholinesterase i de cholinerge synapser.

Parkinson er en sygdom karakteriseret ved mærkbart tab af parasympatiske nervefibre. Ligesom med DM lider Parkinson-patienter ofte af svær gastroparese og forstoppelse. Vi har for nylig valideret [11C]donepezil PET/CT som et mål for densiteten af ​​acetylcholinesterase i perifere organer. Et højt [11C]donepezil PET-signal ses i hjerte, lever og bugspytkirtel, mens et medium signal ses i tyndtarmen og et svagt signal i tyktarmen. Intensiteten af ​​signalet er korreleret til områder med kendt høj tæthed af vagalt innervationsområde. I en undersøgelse af 12 patienter med Parkinsons sygdom og 12 raske havde patienterne et dramatisk tab af signal i tyndtarmen, men også et målbart tab i bugspytkirtlen. [11C]donepezil PET udgør således den første validerede scanningsmetode til at demonstrere parasympatisk denervering in vivo.

Emner og metoder Vi sigter mod at inkludere 20 raske forsøgspersoner og 25 patienter med DM og svære GI-symptomer (kvalme, opkastning, ubehag i maven, diarré eller forstoppelse). Standardvurdering vil blive udført før inklusion som en del af den daglige kliniske praksis. Personer med en historie med sygdom i centralnervesystemet eller mave-tarmkanalen og personer med en historie med større abdominal kirurgi er udelukket.

1. Alle forsøgspersoner vil blive undersøgt med [11C]donepezil PET/CT for at sammenligne den totale kolinerge innervation af tarmen hos patienter med DM og raske.
2. Alle forsøgspersoner vil blive undersøgt med 3D-Transit for at sammenligne gastrisk tømningstid, tyndtarms transittid og kolorektal transittid hos patienter med DM og raske kontroller.
3. Patienter med DM vil blive undersøgt med 3D-Transit-tid en anden gang efter administration af acetylcholinesterasehæmmeren Mestinon (60 mg x 4) for at afgøre, om unormale transittider og -mønstre er reversible og dermed forårsaget af kolinerg denervering.
4. Et mindretal af patienter med svær intraktabel obstipation vil på kliniske indikationer have en Malone blindtarm. Denne procedure sikrer effektiv tømning af tyktarmen og endetarmen. Disse patienter vil gennemgå en tredje undersøgelse med 3D-Transit. Sammenligning af denne undersøgelse med deres første vil give pilotdata om, i hvilken grad gastroparese er sekundær til svær forstoppelse Sundhedsetisk Komite for Region Midt, Danmark, har godkendt projektet. Protokollen er indsendt til "Sundhedsstyrelsen".

PET/CT med [11C]donepezil Den samlede stråledosis for PET/CT er ca. 7-8 millisievert (mSv), hvilket svarer til ca. 2,5 års baggrundsbestråling eller halvdelen af ​​en almindelig diagnostisk CT-scanning. Denne stråledosis er forbundet med en teoretisk øget risiko for kræft anslået til omkring 0,05 %.

3D-Transit Hver kapsel (8x21 mm) Kapsler udsender et elektromagnetisk felt, som konverteres til koordinaterne (x;y;z;Φ;θ). Koordinaterne x;y;z definerer afstanden med få millimeters præcision. Φ;θ definerer magnetens vinkel i forhold til sensorerne. Beskrivelsen af ​​placering og rotation af kapslen er dynamisk og meget præcis og tillader en detaljeret beskrivelse af GI-kontraktionsmønstrene og den regionale passagetid. Artefakter fra vejrtrækning og fysisk aktivitet registreres fra et bælte omkring thorax og et accelerometer i detektoren. 3D-Transit-metoden er uden ubehag og har kun en ubetydelig risiko for kapselretention. Udredningen er ambulant og under forhold tæt på forsøgspersonens hverdag. Dette er en betydelig fordel sammenlignet med traditionelle undersøgelsesmetoder som scintigrafi og manometri. Validitet, sikkerhed og reproducerbarhed data fra 3D-Transit er blevet offentliggjort fra vores gruppe.

Undersøgelsen består af fire forskellige dele. De undersøgte DM-patienter i 1-3 og få DM-patienter kan deltage i del 4. De raske forsøgspersoner undersøges kun i de to første dele (1 og 2).

1. 11C Donepezil PET/CT-scanning
2. 3D-Transit, kapsel 1
3. 3D-Transit kapsel 2, mens du tager acetylcholinesterasehæmmer (Pyridostigmin 60 mg fire gange med 4 timer mellem hver administration).
4. 3D-Transit kapsel 3 efter Malone antegrad kontinens lavement

Hver del af undersøgelsen er afsluttet, før næste trin begynder. Studiedeltagerne faster før hvert studieelement. DM-patienter tager morgeninsulin og overvåges nøje for at nå blodsukker mellem 4-10 mmol/L

Studiets praktiske gennemførlighed Endokrinologisk Afdeling på Aarhus Universitetshospital har specifik interesse for diabetisk neuropati, og patienter vil blive klassificeret efter internationale standarder.

Hepatologisk og Gastroenterologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital har en særlig interesse for neurogastroenterologi og har etableret et professorat på området. Afdelingen har tæt samarbejde med producenten af ​​3D-Transit (Motilis Medica SA, Lausanne, Schweiz) og forskningsgruppen i London. Gennem dette løbende samarbejde har vi været blandt pionererne i udviklingen af ​​magnetsporing til beskrivelse af GI-motilitet.

PET-centret på Aarhus Universitetshospital er en internationalt anerkendt forskningsenhed på området. De relevante ressourcer er tilgængelige, herunder PET/CT-scannere, radiokemiske faciliteter til sporstofproduktion, software og datalogassistance til analyse af PET-data.

Fremtidsperspektiver

1. Nedsat kolinerg PET-signal i tarmvæggen hos patienter, der lider af diabetes og alvorlige GI-symptomer, i kombination med mekanistiske data, der identificerer kolinerg neuropati som en hovedårsag til unormale transitmønstre, vil have betydelig international interesse og forbedre fremtidige forsøg på at udvikle målrettet fremtidig behandling.
2. Identifikation af specifikke fænotyper af diabetisk tarmdysfunktion vil danne grundlag for større deskriptive undersøgelser for at muliggøre fremtidig stratificeret behandling.