Ruchliwość przewodu pokarmowego wśród pacjentów z cukrzycą

Objawy ze strony przewodu pokarmowego są niezwykle częste u pacjentów z cukrzycą, często z poważnymi konsekwencjami dla codziennych czynności, zdolności do pracy i jakości życia. Ponadto dysfunkcja przewodu pokarmowego powoduje nieprzewidywalne wchłanianie pokarmu i leków doustnych, przez co trudno jest kontrolować poziom glukozy we krwi, a leki doustne są mniej skuteczne. Mimo to patofizjologia cukrzycowej dysfunkcji jelit jest skąpo opisana. Racjonalne leczenie zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego wymaga szczegółowej znajomości mechanizmów leżących u ich podstaw, a znaczenie oceny całego jelita u pacjentów z zaburzeniami motoryki jest coraz bardziej doceniane.

Skurcze przewodu pokarmowego są pierwotnie stymulowane przez cholinergiczne nerwy przywspółczulne (od nerwu błędnego i nerwów krzyżowych) lub nerwy cholinergiczne w układzie nerwowym jelitowym zlokalizowanym pomiędzy warstwami mięśniowymi ściany jelita. Jest prawdopodobne, że odnerwienie cholinergiczne jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój dysfunkcji przewodu pokarmowego w DM.

Dzięki współpracy między fizjologiem podstawowym a badaczami klinicznymi mamy wyjątkową międzynarodową pozycję posiadania dwóch wysoce zaawansowanych metod opisu unerwienia i motoryki przewodu pokarmowego:

A. [11C]donepezil (donepezil połączony z izotopem węgla) Znacznik PET do ilościowego określenia gęstości acetylocholiny esterazy w narządach jamy brzusznej, w tym w ścianie jelita. Metoda stanowi pierwszą w historii zwalidowaną metodę skanowania do pomiaru in vivo cholinergicznego odnerwienia przewodu pokarmowego.

B. 3D-Transit do małoinwazyjnego i ambulatoryjnego opisu regionalnych czasów pasażu i wzoru skurczów jelit.

Poprzez badania oparte na dwóch metodach chcemy przetestować następujące hipotezy:

1. Sygnał PET [11C]donepezilu ze ściany jelita jest słabszy niż normalnie u pacjentów z objawami DM i przewodu pokarmowego.
2. W porównaniu ze zdrowymi kontrolami, pacjenci z cukrzycą mają wydłużony czas przejścia przez żołądek, jelito cienkie i jelito grube.
3. Wydłużony czas pasażu przez żołądek, jelito cienkie i jelito grube u pacjentów z cukrzycą jest przynajmniej częściowo odwracalny i zbliża się do normy podczas leczenia inhibitorem esterazy acetylocholiny.

5. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe w DM mają charakter „pan-jelitowy”, a ocena jednego regionu jest niewystarczająca jako ocena kliniczna.

Cukrzyca i zaburzenia perystaltyki przewodu pokarmowego Neuropatia autonomiczna może dotyczyć wszystkich odcinków przewodu pokarmowego, co utrudnia postawienie właściwej diagnozy i prawidłowej terapii. Cukrzyca jest silnie związana z nudnościami, wymiotami, biegunką, bólami brzucha, zaparciami i nietrzymaniem stolca. Najlepiej zbadanym aspektem zaburzeń perystaltyki cukrzycowej jest gastropareza. Donoszono, że jedna trzecia pacjentów z cukrzycą ma opóźnione opróżnianie żołądka. Jednak gastropareza jest zwykle wykrywana po co najmniej 10 latach cukrzycy.

Patofizjologia gastroparezy cukrzycowej nie jest jeszcze w pełni opisana, ale obejmuje brak skoordynowanych skurczów żołądka, niedostateczne rozluźnienie odźwiernika i dna żołądka. Ponadto zarówno obwodowa, jak i ośrodkowa funkcja czuciowa jest nieprawidłowa. Dysfunkcja jelita cienkiego w DM jest bardzo słabo zbadana. Tak więc nadal nie wiadomo, czy pacjenci z pierwotną neuropatią cukrzycową mają szybki czy wolny czas przejścia przez jelito cienkie. Jest to ważne, ponieważ leczenie tych dwóch stanów jest przeciwne.

Neuropatia autonomiczna i jelitowa w cukrzycy Nerwowa kontrola motoryki przewodu pokarmowego jest złożona. Najistotniejszymi składnikami są jelitowy układ nerwowy zlokalizowany w ścianie jelita oraz przywspółczulne włókna nerwowe z nerwu błędnego lub nerwów krzyżowych. W obu układach acetylocholina jest najważniejszym neuroprzekaźnikiem stymulującym. Powszechnie wiadomo, że DM może powodować neuropatię autonomiczną dotyczącą narządów trzewnych.

Wcześniejsze badania pacjentów z cukrzycą wykazały demielinizację, uszkodzenie aksonów i zmniejszoną liczbę włókien ruchowych w nerwach błędnych. Jednak korelacja między objawami żołądkowo-jelitowymi a innymi objawami neuropatii autonomicznej jest słaba. Inne badania donoszą o degeneracji włókien nerwowych w obrębie jelitowego układu nerwowego, w tym komórek Cajala (komórek rozrusznika jelit). Obecnie przyjmuje się, że dysfunkcja cukrzycowego przewodu pokarmowego jest spowodowana połączeniem neuropatii autonomicznej, neuropatii jelitowej, dysfunkcji komórek Cajala, zmniejszonej kurczliwości komórek mięśni gładkich jelit i nieprawidłowo wysokiego poziomu glukozy we krwi. Efekt kliniczny każdego składnika jest nieznany.

Ograniczenia metodologiczne wcześniejszych badań dysfunkcji przewodu pokarmowego w cukrzycy Wszystkie poprzednie badania, o których mowa powyżej, mają charakter obserwacyjny, a zmiany funkcji komórek nerwowych lub mięśniowych nie były skorelowane ze specyficznymi zmianami czynności jelit. W związku z tym nie była możliwa ocena czynnościowych skutków neuropatii określonych grup neuronów lub braku określonych neuroprzekaźników. Ten ważny aspekt zostanie omówiony w niniejszym opracowaniu.

Większość neuronów kontrolujących motorykę przewodu pokarmowego znajduje się w splocie mięśniowym głęboko w ścianie jelita, niedostępnym dla zwykłych biopsji. Dlatego większość badań dotyczących neuropatii cukrzycowej przewodu pokarmowego opiera się na modelach zwierzęcych, a wyników nie można bezpośrednio odnieść do ludzi. Badania skurczów przewodu pokarmowego i wzorców ruchliwości w warunkach zbliżonych do normalnych były trudne do przeprowadzenia, ponieważ badani musieli przebywać w szpitalu lub mieć wszczepione cewniki. Zwłaszcza jelito cienkie jest trudno dostępne.

[11C]donepezil PET/CT Donepezil wiąże się z dużym powinowactwem do esterazy acetylocholiny w synapsach cholinergicznych.

Parkinson jest chorobą charakteryzującą się zauważalną utratą przywspółczulnych włókien nerwowych. Podobnie jak w przypadku DM, pacjenci z chorobą Parkinsona często cierpią na ciężką gastroparezę i zaparcia. Ostatnio dokonaliśmy walidacji [11C]donepezilu PET/CT jako miary gęstości esterazy acetylocholiny w narządach obwodowych. Wysoki sygnał PET [11C] donepezylu obserwuje się w sercu, wątrobie i trzustce, średni sygnał w jelicie cienkim i słaby sygnał w okrężnicy. Intensywność sygnału jest skorelowana z obszarami o znanym dużym zagęszczeniu obszaru unerwienia nerwu błędnego. W badaniu z udziałem 12 pacjentów z chorobą Parkinsona i 12 zdrowych pacjentów stwierdzono dramatyczną utratę sygnału w jelicie cienkim, ale także mierzalną utratę sygnału w trzustce. Zatem [11C]donepezyl PET stanowi pierwszą zwalidowaną metodę skanowania do demonstrowania przywspółczulnego odnerwienia in vivo.

Pacjenci i metody Naszym celem jest włączenie 20 zdrowych osób i 25 pacjentów z cukrzycą i ciężkimi objawami żołądkowo-jelitowymi (nudności, wymioty, dyskomfort w jamie brzusznej, biegunka lub zaparcia). Standardowa ocena zostanie przeprowadzona przed włączeniem w ramach codziennej praktyki klinicznej. Osoby z historią chorób ośrodkowego układu nerwowego lub przewodu pokarmowego oraz osoby po poważnych operacjach jamy brzusznej w wywiadzie są wykluczone.

1. Wszyscy pacjenci zostaną zbadani za pomocą [11C]donepezilu PET/CT w celu porównania całkowitego unerwienia cholinergicznego jelita u pacjentów z DM i zdrowych.
2. Wszyscy pacjenci zostaną zbadani za pomocą 3D-Transit w celu porównania czasu opróżniania żołądka, czasu pasażu w jelicie cienkim i czasu pasażu jelita grubego u pacjentów z cukrzycą i zdrowych osób z grupy kontrolnej.
3. Pacjenci z cukrzycą będą badani za pomocą testu 3D-Transit po raz drugi po podaniu inhibitora acetylocholiny esterazy Mestinon (60 mg x 4) w celu określenia, czy nieprawidłowe czasy i wzorce pasażu są odwracalne, a tym samym spowodowane odnerwieniem cholinergicznym.
4. Mniejszość pacjentów z ciężkimi, nieuleczalnymi zaparciami ze wskazań klinicznych będzie miała wycięcie wyrostka robaczkowego Malone'a. Procedura ta zapewnia sprawne opróżnianie okrężnicy i odbytnicy. Pacjenci ci zostaną poddani trzeciemu badaniu za pomocą 3D-Transit. Porównanie tego badania z pierwszym dostarczy danych pilotażowych na temat stopnia, w jakim gastropareza jest wtórna do ciężkich zaparć. Komisja ds. Etyki Zdrowia dla Regionu Środkowego w Danii zatwierdziła projekt. Protokół został przesłany do „Duńskiego Urzędu ds. Zdrowia i Leków”.

PET/CT z [11C]donepezilem Całkowita dawka promieniowania dla PET/CT wynosi około 7-8 milisiwertów (mSv), co odpowiada około 2,5 roku napromieniowania tła lub połowie zwykłej diagnostycznej tomografii komputerowej. Ta dawka promieniowania jest powiązana z teoretycznym zwiększonym ryzykiem raka, szacowanym na około 0,05%.

3D-Transit Każda kapsuła (8x21 mm) Capsules emituje pole elektromagnetyczne, które jest konwertowane na współrzędne (x;y;z;Φ;θ). Współrzędne x;y;z określają odległość z dokładnością do kilku milimetrów. Φ;θ określa kąt nachylenia magnesu względem czujników. Opis umiejscowienia i rotacji torebki jest dynamiczny i bardzo precyzyjny oraz pozwala na szczegółowy opis wzorców skurczów przewodu pokarmowego i regionalnego czasu pasażu. Artefakty związane z oddychaniem i aktywnością fizyczną są rejestrowane przez pas wokół klatki piersiowej i akcelerometr w detektorze. Metoda 3D-Transit jest pozbawiona dyskomfortu i wiąże się z jedynie znikomym ryzykiem zatrzymania kapsułki. Badanie ma charakter ambulatoryjny i odbywa się w warunkach zbliżonych do życia codziennego podmiotu. Stanowi to znaczną przewagę nad tradycyjnymi metodami badawczymi, takimi jak scyntygrafia i manometria. Ważność, bezpieczeństwo i odtwarzalność danych z 3D-Transit zostały opublikowane przez naszą grupę.

Badanie składa się z czterech różnych części. Pacjenci z DM badani w 1-3 i nieliczni pacjenci z DM mogą uczestniczyć w części 4. Osoby zdrowe są badane tylko w pierwszych dwóch częściach (1 i 2).

1. Skan 11C Donepezil PET/CT
2. 3D-Transit, kapsuła 1
3. Kapsułka 3D-Transit 2 podczas przyjmowania inhibitora esterazy acetylocholiny (pirydostygmina 60 mg cztery razy z 4-godzinnymi przerwami między każdym podaniem).
4. Kapsułka 3D-Transit 3 po lewatywie Malone'a z kontynencją wstępną

Każda część badania jest zakończona przed rozpoczęciem następnego kroku. Uczestnicy badania poszczą przed każdym elementem badania. Pacjenci z cukrzycą przyjmują poranną insulinę i są ściśle monitorowani, aby osiągnąć poziom glukozy we krwi między 4-10 mmol/l

Praktyczna wykonalność badania Oddział Endokrynologii Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus jest szczególnie zainteresowany neuropatią cukrzycową, a pacjenci będą klasyfikowani zgodnie z międzynarodowymi standardami.

Oddział Hepatologii i Gastroenterologii Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus szczególnie interesuje się neurogastroenterologią i ustanowił profesurę w tej dziedzinie. Dział ściśle współpracuje z producentem 3D-Transit (Motilis Medica SA, Lozanna, Szwajcaria) oraz grupą badawczą w Londynie. Dzięki tej ciągłej współpracy byliśmy jednymi z pionierów w rozwoju śledzenia magnesów do opisu motoryki przewodu pokarmowego.

Centrum PET w Szpitalu Uniwersyteckim w Aarhus jest uznaną na całym świecie jednostką badawczą w tej dziedzinie. Dostępne są odpowiednie zasoby, w tym skanery PET/CT, urządzenia radiochemiczne do produkcji znaczników, oprogramowanie i pomoc informatyków w analizie danych PET.

Perspektywy na przyszłość

1. Zmniejszony sygnał cholinergicznej PET w ścianie jelita u pacjentów cierpiących na cukrzycę i ciężkie objawy żołądkowo-jelitowe, w połączeniu z danymi mechanistycznymi identyfikującymi neuropatię cholinergiczną jako główną przyczynę nieprawidłowych wzorców pasażu, będzie miał duże zainteresowanie międzynarodowe i udoskonali przyszłe próby opracowania ukierunkowanego przyszłego leczenia.
2. Identyfikacja specyficznych fenotypów cukrzycowej dysfunkcji jelit będzie stanowić podstawę do większych badań opisowych, które umożliwią przyszłe leczenie warstwowe.