Ruoansulatuskanavan motiliteetti diabetespotilailla

Taustaa GI-oireet ovat erittäin yleisiä DM-potilailla, ja niillä on usein vakavia seurauksia jokapäiväiseen toimintaan, työkykyyn ja elämänlaatuun. Lisäksi ruoansulatuskanavan toimintahäiriö aiheuttaa arvaamatonta ruoan ja suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä, mikä tekee verensokerista vaikeasti hallittavan ja suun kautta otettavan lääkityksen tehottoman. Tästä huolimatta diabeettisen suolen toimintahäiriön patofysiologiaa kuvataan vain vähän. Ruoansulatuskanavan motiliteettihäiriöiden rationaalinen hoito vaatii perusteellista tietoa taustalla olevista mekanismeista, ja motiliteettihäiriöistä kärsivien potilaiden koko suolen arvioinnin merkitys tunnustetaan yhä enemmän.

Ruoansulatuskanavan supistuksia stimuloivat ensisijaisesti kolinergiset parasympaattiset hermot (emätinhermoista ja sakraalisista hermoista) tai suolen seinämän lihaskerrosten välissä sijaitsevien suoliston hermojärjestelmän kolinergiset hermot. On todennäköistä, että kolinerginen denervaatio on tärkeä tekijä GI-häiriön kehittymisen takana DM:ssä.

Perusfysiologin ja kliinisten tutkijoiden yhteistyön ansiosta olemme ainutlaatuisessa kansainvälisessä asemassa, koska meillä on kaksi erittäin kehittynyttä menetelmää maha-suolikanavan hermotuksen ja motiliteetin kuvaamiseen:

A. [11C]donepetsiili (hiili-isotooppiin yhdistetty donepetsiili) PET-merkkiaine asetyylikoliiniesteraasin tiheyden määrittämiseen vatsan elimissä, mukaan lukien suolen seinämä. Menetelmä on ensimmäinen validoitu skannausmenetelmä ruoansulatuskanavan kolinergisen denervaation in vivo mittaamiseksi.

B. 3D-Transit minimaalisesti invasiiviseen ja ambulanssiin, joka kuvaa alueellisia kulkuaikoja ja suolen supistumiskuvioita.

Kahteen menetelmään perustuvilla tutkimuksilla pyrimme testaamaan seuraavia hypoteeseja:

1. [11C]donepetsiili-PET-signaali suolen seinämissä on normaalia heikompi potilailla, joilla on DM- ja GI-oireita.
2. Terveisiin verrokkeihin verrattuna diabeetikoilla on pidempi kulkuaika mahalaukun, ohutsuolen ja paksusuolen läpi.
3. Diabeetikoiden pitkittyneet kulkuajat mahalaukun, ohutsuolen ja paksusuolen läpi ovat ainakin osittain palautuvia ja lähestyvät normaalia asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorihoidon aikana.

5. Ruoansulatuskanavan toimintahäiriö DM:ssä on "panenteraalinen" ja yhden alueen arviointi on riittämätön kliinisenä arvioinnissa.

Diabetes ja maha-suolikanavan dysmotiliteetti Autonominen neuropatia voi vaikuttaa kaikkiin ruoansulatuskanavan osiin, mikä tekee spesifisen diagnoosin ja oikean hoidon vaikeaksi. Diabetekseen liittyy vahvasti pahoinvointia, oksentelua, ripulia, vatsakipuja, ummetusta ja ulosteen pidätyskyvyttömyyttä. Diabeettisen dysmotiliteetin parhaiten tutkittu puoli on gastropareesi. On raportoitu, että kolmasosa DM-potilaista viivästytti mahan tyhjenemistä. Kuitenkin gastropareesi havaitaan yleensä vähintään 10 vuoden diabeteksen jälkeen.

Diabeettisen gastropareesin patofysiologiaa on vielä epätäydellisesti kuvattu, mutta se sisältää mahalaukun koordinoitujen supistusten puutteen, pyloruksen puutteellisen rentoutumisen ja mahalaukun relaksaation. Lisäksi sekä perifeerinen että keskussensorinen toiminta on epänormaalia. Ohutsuolen toimintahäiriötä DM:ssä on tutkittu erittäin vähän. Siten ei edelleenkään tiedetä, onko potilailla, joilla on ensisijaisesti diabeettinen neuropatia, nopea vai hidas kulkuaika ohutsuolen läpi. Tämä on tärkeää, koska näiden kahden tilan hoito on päinvastaista.

Autonominen ja enterinen neuropatia diabeteksessa Suolikanavan motiliteetin hermoston hallinta on monimutkaista. Tärkeimmät komponentit ovat suolen seinämässä sijaitseva enteerinen hermosto ja parasympaattiset hermosäikeet vagushermosta tai sakraalisista hermoista. Molemmissa järjestelmissä asetyylikoliini on tärkein stimuloiva välittäjäaine. On hyvin tunnettua, että DM voi aiheuttaa autonomista neuropatiaa, joka vaikuttaa sisäelinten elimiin.

Aiemmissa tutkimuksissa DM-potilailla on havaittu demyelinaatiota, aksonivaurioita ja vähentynyttä motoristen säikeiden lukumäärää emätinhermoissa. Korrelaatio GI-oireiden ja muiden autonomisen neuropatian todisteiden välillä on kuitenkin heikko. Muut tutkimukset raportoivat hermosäikeiden rappeutumista suolistohermostossa, mukaan lukien Cajal-solut (suolen sydämentahdistinsolu). Nykyään oletetaan, että diabeettinen ruoansulatuskanavan toimintahäiriö johtuu autonomisen neuropatian, enteerisen neuropatian, Cajal-solujen toimintahäiriön, suoliston sileän lihassolujen supistumisen ja epänormaalin korkean verensokerin yhdistelmästä. Kunkin komponentin kliinistä vaikutusta ei tunneta.

Aiempien tutkimusten metodologiset rajoitukset diabeteksen maha-suolikanavan toimintahäiriöstä Kaikki edellä mainitut aiemmat tutkimukset ovat suunnittelultaan havainnoitavia, eivätkä muutokset hermo- tai lihassolujen toiminnassa korreloi spesifisten suolen toiminnan muutoksiin. Siksi ei ole ollut mahdollista arvioida tiettyjen hermosoluryhmien neuropatian toiminnallisia vaikutuksia tai spesifisten välittäjäaineiden puutetta. Tätä tärkeää näkökohtaa käsitellään tässä tutkimuksessa.

Useimmat GI-motiliteettia säätelevät neuronit sijaitsevat myenteerisessä plexuksessa syvällä suolen seinämässä, eikä niitä ole saatavilla tavallisiin biopsioihin. Näin ollen useimmat diabeettisen GI-neuropatian tutkimukset ovat perustuneet eläinmalleihin, eikä tuloksia voida suoraan soveltaa ihmisiin. GI-supistusten ja motiliteettimallien tutkimuksia lähes normaaleissa olosuhteissa on ollut vaikea suorittaa, koska koehenkilöt on täytynyt sulkea sairaalaan tai heille on asetettava katetrit. Erityisesti ohutsuoleen on vaikea päästä käsiksi.

[11C]donepetsiili PET/CT Donepetsiili sitoutuu suurella affiniteetilla asetyylikoliiniesteraasiin kolinergisissa synapseissa.

Parkinson on sairaus, jolle on tunnusomaista parasympaattisten hermosäikeiden huomattava menetys. Kuten DM-potilailla, Parkinson-potilailla on usein vaikea gastropareesi ja ummetus. Olemme äskettäin validoineet [11C]donepetsiili PET/CT:n asetyylikoliiniesteraasin tiheyden mittaamiseksi perifeerisissä elimissä. Korkea [11C]donepetsiili-PET-signaali nähdään sydämessä, maksassa ja haimassa, kun taas keskisuuri signaali näkyy ohutsuolessa ja heikko signaali paksusuolessa. Signaalin intensiteetti korreloi alueisiin, joilla tunnetaan suuri vagaalisen hermotusalueen tiheys. Tutkimuksessa, johon osallistui 12 Parkinsonin tautia sairastavaa potilasta ja 12 tervettä potilasta, signaali heikkeni dramaattisesti ohutsuolessa, mutta myös mitattavissa oleva haima. Siten [11C]donepetsiili PET on ensimmäinen validoitu skannausmenetelmä parasympaattisen denervaation osoittamiseksi in vivo.

Kohteet ja menetelmät Tavoitteenamme on saada mukaan 20 tervettä koehenkilöä ja 25 potilasta, joilla on DM ja vakavia GI-oireita (pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, ripuli tai ummetus). Vakioarviointi suoritetaan ennen sisällyttämistä osaksi päivittäistä kliinistä käytäntöä. Henkilöt, joilla on ollut keskushermoston tai maha-suolikanavan sairaus, ja henkilöt, joilla on ollut suuri vatsaleikkaus, eivät kuulu tähän.

1. Kaikki koehenkilöt tutkitaan [11C]donepetsiili-PET/CT:llä suoliston kolinergisen kokonaishermotuksen vertaamiseksi potilailla, joilla on DM ja terveet.
2. Kaikki koehenkilöt tutkitaan 3D-Transitilla, jotta voidaan verrata mahalaukun tyhjenemisaikaa, ohutsuolen läpikulkuaikaa ja kolorektaalista kulkuaikaa potilailla, joilla on DM ja terveitä verrokkeja.
3. Potilaat, joilla on DM, tutkitaan 3D-transit-ajalla toisen kerran asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorin Mestinonin (60 mg x 4) annon jälkeen sen määrittämiseksi, ovatko epänormaalit kulkuajat ja -mallit palautuvia ja ovatko ne kolinergisen denervaation aiheuttamia.
4. Pienelle osalle potilaista, joilla on vaikea, vaikeaselkoinen ummetus, tehdään kliinisistä syistä Malonen umpilisäke. Tämä toimenpide varmistaa paksu- ja peräsuolen tehokkaan tyhjennyksen. Näille potilaille tehdään kolmas tutkimus 3D-Transitilla. Vertaamalla tätä tutkimusta heidän ensimmäiseen tutkimukseen saadaan pilottitietoja siitä, missä määrin gastropareesi on toissijainen vaikean ummetuksen jälkeen. Keski-alueen terveysetiikkakomitea Tanskassa on hyväksynyt hankkeen. Protokolla on toimitettu Tanskan terveys- ja lääkeviranomaiselle.

PET/CT [11C]donepetsiilillä PET/CT:n kokonaissäteilyannos on noin 7-8 millisievertiä (mSv), mikä vastaa noin 2,5 vuoden taustasäteilytystä eli puolet tavallisesta diagnostisesta TT-kuvauksesta. Tämä säteilyannos liittyy teoreettiseen lisääntyneeseen syöpäriskiin, jonka arvioidaan olevan noin 0,05 %.

3D-Transit Jokainen kapseli (8x21 mm) Kapselit lähettävät sähkömagneettisen kentän, joka muunnetaan koordinaatteiksi (x;y;z;Φ;θ). Koordinaatit x;y;z määrittelevät etäisyyden muutaman millimetrin tarkkuudella. Φ;θ määrittää magneetin kulman antureiden suhteen. Kapselin sijainnin ja pyörimisen kuvaus on dynaaminen ja erittäin tarkka ja mahdollistaa yksityiskohtaisen kuvauksen GI-supistuskuvioista ja alueellisesta kulkuajasta. Hengityksestä ja fyysisestä aktiivisuudesta aiheutuvat artefaktit tallennetaan rintakehän ympärillä olevasta vyöstä ja ilmaisimen kiihtyvyysmittarista. 3D-Transit-menetelmä ei aiheuta epämukavuutta, ja siinä on vain mitätön riski kapselin kiinnijäämisestä. Tutkinta on avohoidossa ja olosuhteissa, jotka ovat lähellä tutkittavan arkea. Tämä on huomattava etu verrattuna perinteisiin tutkimusmenetelmiin, kuten skintigrafiaan ja manometriaan. 3D-Transitin voimassaolo-, turvallisuus- ja toistettavuustiedot on julkaistu ryhmästämme.

Tutkimus koostuu neljästä eri osasta. 1-3 tutkitut DM-potilaat ja muutamat DM-potilaat voivat osallistua osaan 4. Terveet koehenkilöt tutkitaan vain kahdessa ensimmäisessä osassa (1 ja 2).

1. 11C Donepetsiili PET/CT-skannaus
2. 3D-Transit, kapseli 1
3. 3D-Transit-kapseli 2 samalla, kun käytät asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittoria (pyridostigmiinia 60 mg neljä kertaa 4 tunnin välein).
4. 3D-Transit-kapseli 3 Malone antegrade -kontinenssiperäruiskeen jälkeen

Jokainen tutkimuksen osa valmistuu ennen seuraavan vaiheen alkamista. Tutkimukseen osallistujat paastoavat ennen jokaista tutkimuselementtiä. DM-potilaat ottavat aamuinsuliinia ja heitä seurataan tarkasti, jotta verensokeriarvot ovat 4-10 mmol/l.

Tutkimuksen käytännön toteutettavuus Århusin yliopistollisen sairaalan endokrinologian osastolla on erityistä kiinnostusta diabeettiseen neuropatiaan ja potilaat luokitellaan kansainvälisten standardien mukaan.

Århusin yliopistollisen sairaalan hepatologian ja gastroenterologian osasto on erityisen kiinnostunut neurogastroenterologiasta ja on perustanut tälle alalle professuurin. Laitos tekee tiivistä yhteistyötä 3D-Transitin valmistajan (Motilis Medica SA, Lausanne, Sveitsi) ja Lontoon tutkimusryhmän kanssa. Tämän jatkuvan yhteistyön ansiosta olemme olleet edelläkävijöitä GI-motiliteettia kuvaavan magneettiseurannan kehittämisessä.

Århusin yliopistollisen sairaalan PET-keskus on alan kansainvälisesti tunnustettu tutkimusyksikkö. Käytettävissä on tarvittavat resurssit, mukaan lukien PET/CT-skannerit, radiokemialliset laitteet merkkiaineiden tuotantoon, ohjelmistot ja tietojenkäsittelytieteilijöiden apu PET-tietojen analysointiin.

Tulevaisuuden näkymät

1. Vähentynyt kolinerginen PET-signaali diabeteksesta ja vakavista GI-oireista kärsivien potilaiden suolen seinämässä yhdistettynä mekanistisiin tietoihin, jotka osoittavat kolinergisen neuropatian pääasialliseksi epänormaalien kulkutapojen syyksi, herättävät merkittävää kansainvälistä kiinnostusta ja parantavat tulevia pyrkimyksiä kehittää kohdennettua tulevaa hoitoa.
2. Diabeettisen suolen toimintahäiriön spesifisten fenotyyppien tunnistaminen muodostaa perustan laajemmille kuvaaville tutkimuksille, jotka mahdollistavat tulevaisuuden kerrostetun hoidon.