Motilità gastrointestinale tra i pazienti diabetici

I sintomi gastrointestinali di base sono estremamente comuni nei pazienti con DM, spesso con gravi conseguenze per le attività quotidiane, la capacità di lavorare e la qualità della vita. Inoltre, la disfunzione gastrointestinale provoca un assorbimento imprevedibile del cibo e dei farmaci orali, rendendo così difficile il controllo della glicemia e meno efficaci i farmaci orali. Nonostante questo fatto, la fisiopatologia della disfunzione intestinale diabetica è solo scarsamente descritta. Il trattamento razionale dei disturbi della motilità gastrointestinale richiede una conoscenza dettagliata dei meccanismi sottostanti e l'importanza della valutazione dell'intero intestino dei pazienti con disturbi della motilità è sempre più riconosciuta.

Le contrazioni del tratto gastrointestinale sono principalmente stimolate dai nervi colinergici parasimpatici (dal nervo vago e dai nervi sacrali) o dai nervi colinergici nel sistema nervoso enterico situato tra gli strati muscolari della parete intestinale. È probabile che la denervazione colinergica sia un fattore importante dietro lo sviluppo della disfunzione gastrointestinale nel DM.

Attraverso la collaborazione tra fisiologo di base e ricercatori clinici, siamo nella posizione internazionale unica di disporre di due metodi altamente avanzati per la descrizione dell'innervazione e della motilità gastrointestinale:

A. Tracciante PET [11C]donepezil (donepezil connesso con un isotopo di carbonio) per quantificare la densità dell'acetilcolina esterasi negli organi addominali, inclusa la parete intestinale. Il metodo costituisce il primo metodo di scansione validato per la misurazione in vivo della denervazione colinergica del tratto gastrointestinale.

B. Transito 3D per la descrizione mininvasiva e ambulante dei tempi di transito regionale e del modello di contrazioni dell'intestino.

Attraverso studi basati sui due metodi ci proponiamo di testare le seguenti ipotesi:

1. Il segnale PET [11C]donepezil della parete intestinale è più debole del normale nei pazienti con sintomi DM e gastrointestinali.
2. Rispetto ai controlli sani, i pazienti con diabete hanno un tempo di transito prolungato attraverso lo stomaco, l'intestino tenue e il colon-retto.
3. I tempi di transito prolungati attraverso lo stomaco, l'intestino tenue e il colon-retto dei pazienti diabetici sono, almeno in parte, reversibili e si avvicinano alla normalità durante il trattamento con inibitori dell'acetilcolina esterasi.

5. La disfunzione gastrointestinale nel DM è "panenterica" ​​e la valutazione di una regione è insufficiente come valutazione clinica.

Diabete e dismotilità del tratto gastrointestinale La neuropatia autonomica può interessare tutte le parti del tratto gastrointestinale, il che rende difficile una diagnosi specifica e una corretta terapia. Il diabete è fortemente associato a nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, costipazione e incontinenza fecale. L'aspetto meglio studiato della dismotilità diabetica è la gastroparesi. È stato riportato che un terzo dei pazienti con DM ha ritardato lo svuotamento dello stomaco. Tuttavia, la gastroparesi viene solitamente rilevata dopo almeno 10 anni di diabete.

La fisiopatologia della gastroparesi diabetica è ancora descritta in modo incompleto ma comprende la mancanza di contrazioni co-coordinate dello stomaco, un deficit di rilassamento del piloro e del fondo dello stomaco. Inoltre, sia la funzione sensoriale periferica che quella centrale sono anormali. La disfunzione dell'intestino tenue nella DM è poco studiata. Pertanto, non è ancora noto se i pazienti con neuropatia diabetica primaria abbiano un tempo di passaggio rapido o lento attraverso l'intestino tenue. Questo è importante perché il trattamento delle due condizioni è opposto.

Neuropatia autonomica ed enterica nel diabete Il controllo neurale della motilità gastrointestinale è complesso. I componenti più essenziali sono il sistema nervoso enterico situato nella parete intestinale e le fibre nervose parasimpatiche del nervo vago o dei nervi sacrali. In entrambi i sistemi l'acetilcolina è il più importante neurotrasmettitore stimolante. È ben noto che il DM può causare neuropatia autonomica che colpisce gli organi viscerali.

Precedenti studi su pazienti con DM hanno riscontrato demielinizzazione, danno assonale e ridotto numero di fibre motorie nei nervi vagali. Tuttavia, la correlazione tra i sintomi gastrointestinali e altre evidenze di neuropatia autonomica è scarsa. Altri studi riportano la degenerazione delle fibre nervose all'interno del sistema nervoso enterico, comprese le cellule di Cajal (la cellula pacemaker dell'intestino). Oggi si presume che la disfunzione gastrointestinale diabetica sia causata da una combinazione di neuropatia autonomica, neuropatia enterica, disfunzione delle cellule di Cajal, ridotta contrattilità delle cellule muscolari lisce intestinali e glicemia anormalmente alta. L'effetto clinico di ciascun componente non è noto.

Limitazioni metodologiche di studi precedenti sulla disfunzione gastrointestinale nel diabete Gli studi precedenti, menzionati sopra, sono tutti di tipo osservazionale ei cambiamenti nella funzione delle cellule nervose o muscolari non erano correlati ai cambiamenti specifici nella funzione intestinale. Pertanto, non è stato possibile valutare gli effetti funzionali della neuropatia di specifici gruppi di neuroni o la mancanza di specifici neurotrasmettitori. Questo importante aspetto sarà affrontato nel presente studio.

La maggior parte dei neuroni che controllano la motilità gastrointestinale si trova nel plesso mioenterico in profondità nella parete intestinale, non disponibile per le normali biopsie. Pertanto, la maggior parte degli studi sulla neuropatia gastrointestinale diabetica si è basata su modelli animali e i risultati non possono essere applicati direttamente all'uomo. Gli studi sulle contrazioni gastrointestinali e sui modelli di motilità in condizioni quasi normali sono stati difficili da eseguire perché i soggetti dovevano essere confinati in ospedale o dovevano essere inseriti dei cateteri. Soprattutto, l'intestino tenue è di difficile accesso.

[11C]donepezil PET/CT Donepezil si lega con elevata affinità all'acetilcolina esterasi nelle sinapsi colinergiche.

Il Parkinson è una malattia caratterizzata da una notevole perdita di fibre nervose parasimpatiche. Come con la DM, i pazienti affetti da Parkinson spesso soffrono di grave gastroparesi e costipazione. Abbiamo recentemente convalidato [11C]donepezil PET/CT come misura della densità dell'acetilcolina esterasi negli organi periferici. Un segnale PET [11C]donepezil alto è visibile nel cuore, nel fegato e nel pancreas, mentre un segnale medio è visibile nell'intestino tenue e un segnale debole nel colon. L'intensità del segnale è correlata ad aree con nota alta densità dell'area di innervazione vagale. In uno studio su 12 pazienti con malattia di Parkinson e 12 sani, i pazienti hanno avuto una drammatica perdita di segnale nell'intestino tenue ma anche una perdita misurabile nel pancreas. Pertanto, [11C]donepezil PET costituisce il primo metodo di scansione convalidato per dimostrare la denervazione parasimpatica in vivo.

Soggetti e metodi Ci proponiamo di includere 20 soggetti sani e 25 pazienti con DM e gravi sintomi gastrointestinali (nausea, vomito, disturbi addominali, diarrea o costipazione). La valutazione standard verrà eseguita prima dell'inclusione come parte della pratica clinica quotidiana. Sono escluse le persone con una storia di malattia all'interno del sistema nervoso centrale o del tratto gastrointestinale e quelle con una storia di chirurgia addominale maggiore.

1. Tutti i soggetti saranno esaminati con [11C]donepezil PET/CT per confrontare l'innervazione colinergica totale dell'intestino in pazienti con DM e sani.
2. Tutti i soggetti saranno esaminati con 3D-Transit per confrontare il tempo di svuotamento gastrico, il tempo di transito nell'intestino tenue e il tempo di transito colorettale in pazienti con DM e controlli sani.
3. I pazienti con DM saranno esaminati con il tempo di transito 3D una seconda volta dopo la somministrazione dell'inibitore dell'acetilcolina esterasi Mestinon (60 mg x 4) per determinare se i tempi e gli schemi di transito anormali sono reversibili e quindi causati da denervazione colinergica.
4. Una minoranza di pazienti con stitichezza grave intrattabile avrà, su indicazioni cliniche, un'appendicestomia di Malone. Questa procedura garantisce un efficiente svuotamento del colon e del retto. Questi pazienti saranno sottoposti a un terzo esame con 3D-Transit. Il confronto di questa indagine con la prima fornirà dati pilota su quanto la gastroparesi sia secondaria alla stitichezza grave Il Comitato etico sanitario per la regione centrale, Danimarca, ha approvato il progetto. Il protocollo è stato presentato a "The Danish Health and Medicines Authority".

PET/TC con [11C]donepezil La dose totale di radiazioni per la PET/TC è di circa 7-8 millisievert (mSv), che corrisponde a circa 2,5 anni di irradiazione di fondo, ovvero la metà di quella di una normale TAC diagnostica. Questa dose di radiazioni è collegata a un aumento teorico del rischio di cancro stimato a circa lo 0,05%.

3D-Transit Ogni capsula (8x21 mm) Capsule emette un campo elettromagnetico, che viene convertito nelle coordinate (x;y;z;Φ;θ). Le coordinate x;y;z definiscono la distanza con una precisione di pochi millimetri. Φ;θ definisce l'angolo del magnete rispetto ai sensori. La descrizione della posizione e della rotazione della capsula è dinamica e molto precisa e consente una descrizione dettagliata dei modelli di contrazione gastrointestinale e del tempo di passaggio regionale. Gli artefatti della respirazione e dell'attività fisica vengono registrati da una cintura attorno al torace e da un accelerometro nel rilevatore. Il metodo 3D-Transit è privo di disagio e presenta solo un rischio trascurabile di ritenzione della capsula. L'indagine è ambulatoriale e in circostanze vicine alla vita quotidiana del soggetto. Questo è un notevole vantaggio rispetto ai tradizionali metodi di indagine come la scintigrafia e la manometria. I dati di validità, sicurezza e riproducibilità di 3D-Transit sono stati pubblicati dal nostro gruppo.

Lo studio si compone di quattro diverse parti. I pazienti DM esaminati in 1-3 e pochi pazienti DM possono partecipare alla parte 4. I soggetti sani vengono esaminati solo nelle prime due parti (1 e 2).

1. 11C Donepezil PET/TAC
2. Transito 3D, capsula 1
3. Capsula 3D-Transit 2 durante l'assunzione dell'inibitore dell'acetilcolina esterasi (piridostigmina 60 mg quattro volte con 4 ore tra ogni somministrazione).
4. Capsula 3D-Transit 3 dopo clistere di continenza anterograda di Malone

Ogni parte dello studio è completata prima dell'inizio della fase successiva. I partecipanti allo studio stanno digiunando prima di ogni elemento di studio. I pazienti affetti da DM stanno assumendo l'insulina mattutina e sono attentamente monitorati per raggiungere livelli di glucosio nel sangue compresi tra 4 e 10 mmol/L

La fattibilità pratica dello studio Il Dipartimento di Endocrinologia dell'Ospedale Universitario di Aarhus ha un interesse specifico per la neuropatia diabetica ei pazienti saranno classificati secondo gli standard internazionali.

Il Dipartimento di epatologia e gastroenterologia dell'ospedale universitario di Aarhus ha un interesse speciale per la neurogastroenterologia e ha istituito una cattedra in questo campo. Il dipartimento ha una stretta collaborazione con il produttore di 3D-Transit (Motilis Medica SA, Losanna, Svizzera) e il gruppo di ricerca a Londra. Grazie a questa continua collaborazione siamo stati tra i pionieri nello sviluppo del magnet tracking per la descrizione della motilità gastrointestinale.

Il PET Center dell'Aarhus University Hospital è un'unità di ricerca riconosciuta a livello internazionale in questo campo. Sono disponibili le risorse pertinenti, inclusi scanner PET/CT, strutture radiochimiche per la produzione di traccianti, software e assistenza di informatici per l'analisi dei dati PET.

Prospettive future

1. La diminuzione del segnale PET colinergico nella parete intestinale dei pazienti affetti da diabete e gravi sintomi gastrointestinali, in combinazione con i dati meccanicistici che identificano la neuropatia colinergica come causa principale di modelli di transito anormali, avrà un notevole interesse internazionale e migliorerà i futuri tentativi di sviluppare un trattamento futuro mirato.
2. L'identificazione di specifici fenotipi di disfunzione intestinale diabetica costituirà la base di studi descrittivi più ampi per consentire futuri trattamenti stratificati.