Magen-Darm-Motilität bei Diabetes-Patienten

Hintergrund GI-Symptome sind bei Patienten mit DM sehr häufig, oft mit schwerwiegenden Folgen für die täglichen Aktivitäten, die Arbeitsfähigkeit und die Lebensqualität. Darüber hinaus verursacht eine GI-Dysfunktion eine unvorhersehbare Absorption von Nahrung und oraler Medikation, wodurch der Blutzucker schwer zu kontrollieren und die orale Medikation weniger wirksam wird. Trotz dieser Tatsache ist die Pathophysiologie der diabetischen Darmfunktionsstörung nur spärlich beschrieben. Eine rationale Behandlung von GI-Motilitätsstörungen erfordert eine detaillierte Kenntnis der zugrunde liegenden Mechanismen, und die Bedeutung der Untersuchung des gesamten Darms von Patienten mit Motilitätsstörungen wird zunehmend anerkannt.

Kontraktionen des Gastrointestinaltrakts werden primär durch cholinerge parasympathische Nerven (vom Vagusnerv und den Sakralnerven) oder cholinerge Nerven im enterischen Nervensystem stimuliert, die sich zwischen den Muskelschichten in der Darmwand befinden. Es ist wahrscheinlich, dass die cholinerge Denervation ein Hauptfaktor für die Entwicklung einer GI-Dysfunktion bei DM ist.

Durch die Zusammenarbeit zwischen Grundlagenphysiologen und klinischen Forschern befinden wir uns in der einzigartigen internationalen Position, zwei hochentwickelte Methoden zur Beschreibung der GI-Innervation und -Motilität zu haben:

A. [11C]Donepezil (Donepezil verbunden mit einem Kohlenstoffisotop) PET-Tracer zur Quantifizierung der Dichte von Acetylcholinesterase in Bauchorganen, einschließlich der Darmwand. Die Methode ist die erste validierte Scan-Methode zur in vivo-Messung der cholinergen Denervation des Gastrointestinaltrakts.

B. 3D-Transit zur minimalinvasiven und ambulanten Beschreibung regionaler Transitzeiten und Kontraktionsmuster des Darms.

Durch Studien, die auf den beiden Methoden basieren, wollen wir die folgenden Hypothesen testen:

1. Das [11C]Donepezil-PET-Signal der Darmwand ist bei Patienten mit DM- und GI-Symptomen schwächer als normal.
2. Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen haben Patienten mit Diabetes eine verlängerte Transitzeit durch den Magen, den Dünndarm und das Kolorektum.
3. Verlängerte Transitzeiten durch Magen, Dünndarm und Kolorektum von Diabetikern sind zumindest teilweise reversibel und nähern sich während der Behandlung mit Acetylcholin-Esterase-Hemmern dem Normalwert.

5. Gastrointestinale Dysfunktion bei DM ist „panenterisch“, und die Beurteilung einer Region ist als klinische Bewertung unzureichend.

Diabetes und Motilitätsstörungen des Gastrointestinaltrakts Autonome Neuropathie kann alle Teile des Gastrointestinaltrakts betreffen, was eine spezifische Diagnose und richtige Therapie erschwert. Diabetes ist stark mit Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Verstopfung und Stuhlinkontinenz verbunden. Der am besten untersuchte Aspekt der diabetischen Dysmotilität ist die Gastroparese. Es wurde berichtet, dass ein Drittel der Patienten mit DM eine verzögerte Magenentleerung haben. Gastroparese wird jedoch normalerweise nach mindestens 10 Jahren Diabetes festgestellt.

Die Pathophysiologie der diabetischen Gastroparese ist noch unvollständig beschrieben, umfasst aber das Fehlen kokoordinierter Kontraktionen des Magens, die mangelhafte Relaxation des Pylorus und die Relaxation des Fundus des Magens. Darüber hinaus ist sowohl die periphere als auch die zentrale sensorische Funktion anormal. Die Dysfunktion des Dünndarms bei DM ist sehr spärlich untersucht. Daher ist noch unbekannt, ob Patienten mit primärer diabetischer Neuropathie eine schnelle oder langsame Passagezeit durch den Dünndarm haben. Dies ist wichtig, da die Behandlung der beiden Zustände entgegengesetzt ist.

Autonome und enterische Neuropathie bei Diabetes Die neurale Kontrolle der GI-Motilität ist komplex. Die wichtigsten Komponenten sind das in der Darmwand lokalisierte enterische Nervensystem und parasympathische Nervenfasern vom Vagusnerv oder den Sakralnerven. In beiden Systemen ist Acetylcholin der wichtigste stimulierende Neurotransmitter. Es ist allgemein bekannt, dass DM eine autonome Neuropathie verursachen kann, die die viszeralen Organe betrifft.

Frühere Studien an Patienten mit DM haben eine Demyelinisierung, axonale Schäden und eine verringerte Anzahl motorischer Fasern in den Vagusnerven festgestellt. Die Korrelation zwischen GI-Symptomen und anderen Anzeichen einer autonomen Neuropathie ist jedoch gering. Andere Studien berichten über eine Degeneration von Nervenfasern innerhalb des enterischen Nervensystems, einschließlich der Cajal-Zellen (der Schrittmacherzelle des Darms). Heute geht man davon aus, dass die diabetische GI-Dysfunktion durch eine Kombination aus autonomer Neuropathie, enterischer Neuropathie, Dysfunktion der Cajal-Zellen, verminderter Kontraktilität der glatten Darmmuskelzellen und abnorm hohem Blutzucker verursacht wird. Die klinische Wirkung jeder Komponente ist nicht bekannt.

Methodische Einschränkungen früherer Studien zur GI-Dysfunktion bei Diabetes Frühere Studien, die oben erwähnt wurden, sind alle Beobachtungsstudien und die Veränderungen der Nerven- oder Muskelzellfunktion korrelierten nicht mit den spezifischen Veränderungen der Darmfunktion. Daher war es nicht möglich, die funktionellen Auswirkungen der Neuropathie auf bestimmte Gruppen von Neuronen oder das Fehlen bestimmter Neurotransmitter zu bewerten. Dieser wichtige Aspekt wird in der vorliegenden Studie behandelt.

Die meisten Neuronen, die die GI-Motilität kontrollieren, befinden sich im Plexus myentericus tief in der Darmwand und sind für gewöhnliche Biopsien nicht verfügbar. Daher basieren die meisten Studien zur diabetischen GI-Neuropathie auf Tiermodellen, und die Ergebnisse können nicht direkt auf den Menschen übertragen werden. Studien zu GI-Kontraktionen und Motilitätsmustern unter nahezu normalen Bedingungen waren schwierig durchzuführen, da die Probanden im Krankenhaus bleiben oder Katheter eingeführt werden mussten. Besonders der Dünndarm ist schwer zugänglich.

[11C]Donepezil PET/CT Donepezil bindet mit hoher Affinität an Acetylcholinesterase in den cholinergen Synapsen.

Parkinson ist eine Krankheit, die durch einen merklichen Verlust parasympathischer Nervenfasern gekennzeichnet ist. Wie bei DM leiden Parkinson-Patienten häufig unter schwerer Gastroparese und Verstopfung. Wir haben kürzlich [11C]Donepezil-PET/CT als Maß für die Dichte der Acetylcholinesterase in peripheren Organen validiert. Ein hohes [11C]Donepezil-PET-Signal ist in Herz, Leber und Bauchspeicheldrüse zu sehen, während ein mittleres Signal im Dünndarm und ein schwaches Signal im Dickdarm zu sehen ist. Die Intensität des Signals korreliert mit Bereichen mit bekannter hoher Dichte an vagalem Innervationsbereich. In einer Studie mit 12 Patienten mit Parkinson-Krankheit und 12 gesunden Patienten hatten die Patienten einen dramatischen Signalverlust im Dünndarm, aber auch einen messbaren Verlust in der Bauchspeicheldrüse. Damit ist die [11C]Donepezil-PET die erste validierte Scan-Methode zum Nachweis der parasympathischen Denervation in vivo.

Probanden und Methoden Unser Ziel ist es, 20 gesunde Probanden und 25 Patienten mit DM und schweren GI-Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Bauchbeschwerden, Durchfall oder Verstopfung) einzuschließen. Vor der Aufnahme in die tägliche klinische Praxis wird eine Standardbewertung durchgeführt. Personen mit einer Vorgeschichte von Erkrankungen des Zentralnervensystems oder des Gastrointestinaltrakts und Personen mit einer Vorgeschichte von größeren Bauchoperationen sind ausgeschlossen.

1. Alle Probanden werden mit [11C]Donepezil PET/CT untersucht, um die gesamte cholinerge Innervation des Darms bei Patienten mit DM und gesunden Patienten zu vergleichen.
2. Alle Probanden werden mit 3D-Transit untersucht, um die Magenentleerungszeit, die Dünndarmpassagezeit und die kolorektale Transitzeit bei Patienten mit DM und gesunden Kontrollpersonen zu vergleichen.
3. Patienten mit DM werden nach Verabreichung des Acetylcholinesterase-Hemmers Mestinon (60 mg x 4) ein zweites Mal mit 3D-Transitzeit untersucht, um festzustellen, ob abnormale Transitzeiten und -muster reversibel sind und somit durch cholinerge Denervation verursacht werden.
4. Bei einer Minderheit von Patienten mit schwerer, hartnäckiger Obstipation wird bei klinischer Indikation eine Appendikostomie nach Malone durchgeführt. Dieses Verfahren gewährleistet eine effiziente Entleerung des Dickdarms und Rektums. Diese Patienten werden einer dritten Untersuchung mit 3D-Transit unterzogen. Der Vergleich dieser Untersuchung mit ihrer ersten wird Pilotdaten darüber liefern, inwieweit Gastroparese sekundär zu schwerer Verstopfung ist. Das Gesundheitsethikkomitee für die Region Mitte, Dänemark, hat das Projekt genehmigt. Das Protokoll wurde bei der "Dänischen Gesundheits- und Arzneimittelbehörde" eingereicht.

PET/CT mit [11C]Donepezil Die Gesamtstrahlendosis für das PET/CT beträgt etwa 7-8 Millisievert (mSv), was etwa 2,5 Jahren Hintergrundbestrahlung oder der Hälfte einer gewöhnlichen diagnostischen CT-Untersuchung entspricht. Diese Strahlendosis ist mit einem theoretischen erhöhten Krebsrisiko verbunden, das auf etwa 0,05 % geschätzt wird.

3D-Transit Jede Kapsel (8x21 mm) Kapseln sendet ein elektromagnetisches Feld aus, das in die Koordinaten (x;y;z;Φ;θ) umgerechnet wird. Die Koordinaten x;y;z definieren den Abstand auf wenige Millimeter genau. Φ;θ definiert den Winkel des Magneten in Bezug auf die Sensoren. Die Lage- und Rotationsbeschreibung der Kapsel ist dynamisch und sehr präzise und erlaubt eine detaillierte Beschreibung der GI-Kontraktionsmuster und der regionalen Passagezeit. Artefakte von Atmung und körperlicher Aktivität werden von einem Gürtel um den Brustkorb und einem Beschleunigungsmesser im Detektor aufgezeichnet. Die 3D-Transit-Methode ist ohne Beschwerden und hat nur ein vernachlässigbares Risiko einer Kapselretention. Die Untersuchung erfolgt ambulant und unter alltagsnahen Umständen. Dies ist ein erheblicher Vorteil gegenüber traditionellen Untersuchungsmethoden wie Szintigraphie und Manometrie. Validitäts-, Sicherheits- und Reproduzierbarkeitsdaten von 3D-Transit wurden von unserer Gruppe veröffentlicht.

Die Studie besteht aus vier verschiedenen Teilen. Die in 1-3 untersuchten DM-Patienten und wenige DM-Patienten können an Teil 4 teilnehmen. Die gesunden Probanden werden nur in den ersten beiden Teilen (1 und 2) untersucht.

1. 11C Donepezil-PET/CT-Scan
2. 3D-Transit, Kapsel 1
3. 3D-Transit Kapsel 2 während der Einnahme von Acetylcholinesterase-Hemmer (Pyridostigmin 60 mg viermal mit 4 Stunden zwischen jeder Verabreichung.)
4. 3D-Transit Kapsel 3 nach Malone antegradem Kontinenzeinlauf

Jeder Teil der Studie ist abgeschlossen, bevor der nächste Schritt beginnt. Die Studienteilnehmer nüchtern vor jedem Studienelement. DM-Patienten nehmen morgens Insulin und werden engmaschig überwacht, um Blutzuckerwerte zwischen 4-10 mmol/L zu erreichen

Die praktische Durchführbarkeit der Studie Die Abteilung für Endokrinologie des Universitätskrankenhauses Aarhus hat ein besonderes Interesse an diabetischer Neuropathie, und die Patienten werden gemäß internationalen Standards klassifiziert.

Die Abteilung für Hepatologie und Gastroenterologie des Universitätsklinikums Aarhus hat ein besonderes Interesse an der Neurogastroenterologie und hat eine Professur auf diesem Gebiet eingerichtet. Die Abteilung arbeitet eng mit dem Hersteller von 3D-Transit (Motilis Medica SA, Lausanne, Schweiz) und der Forschungsgruppe in London zusammen. Durch diese kontinuierliche Zusammenarbeit gehören wir zu den Pionieren in der Entwicklung von Magnet-Tracking zur Beschreibung der GI-Motilität.

Das PET-Zentrum am Universitätsklinikum Aarhus ist eine international anerkannte Forschungseinheit auf diesem Gebiet. Die entsprechenden Ressourcen sind verfügbar, darunter PET/CT-Scanner, radiochemische Einrichtungen zur Tracerherstellung, Software und Informatikerunterstützung für die Analyse von PET-Daten.

Zukunftsperspektiven

1. Ein verringertes cholinerges PET-Signal in der Darmwand von Patienten mit Diabetes und schweren GI-Symptomen in Kombination mit mechanistischen Daten, die eine cholinerge Neuropathie als Hauptursache für abnormale Transitmuster identifizieren, wird von erheblichem internationalem Interesse sein und zukünftige Versuche zur Entwicklung einer gezielten zukünftigen Behandlung verbessern.
2. Die Identifizierung spezifischer Phänotypen der diabetischen Darmfunktionsstörung wird die Grundlage für größere deskriptive Studien bilden, um eine zukünftige stratifizierte Behandlung zu ermöglichen.