Motilité gastro-intestinale chez les patients diabétiques

Contexte Les symptômes gastro-intestinaux sont extrêmement fréquents chez les patients atteints de diabète, souvent avec des conséquences graves sur les activités quotidiennes, la capacité de travail et la qualité de vie. De plus, le dysfonctionnement gastro-intestinal provoque une absorption imprévisible des aliments et des médicaments oraux, ce qui rend la glycémie difficile à contrôler et les médicaments oraux moins efficaces. Malgré cela, la physiopathologie du dysfonctionnement intestinal diabétique n'est que peu décrite. Le traitement rationnel des troubles de la motilité gastro-intestinale nécessite une connaissance détaillée des mécanismes sous-jacents et l'importance de l'évaluation de l'ensemble de l'intestin des patients atteints de troubles de la motilité est de plus en plus reconnue.

Les contractions du tractus gastro-intestinal sont principalement stimulées par les nerfs parasympathiques cholinergiques (du nerf vague et des nerfs sacrés) ou les nerfs cholinergiques du système nerveux entérique situé entre les couches musculaires de la paroi intestinale. Il est probable que la dénervation cholinergique soit un facteur majeur derrière le développement d'un dysfonctionnement gastro-intestinal dans le diabète sucré.

Grâce à la collaboration entre le physiologiste fondamental et les chercheurs cliniques, nous sommes dans la position internationale unique de disposer de deux méthodes très avancées pour la description de l'innervation et de la motilité gastro-intestinales :

A. [11C]donépézil (Donépézil lié à un isotope du carbone) Traceur TEP pour quantifier la densité de l'acétylcholine estérase dans les organes abdominaux, y compris la paroi intestinale. La méthode constitue la toute première méthode d'analyse validée pour mesurer in vivo la dénervation cholinergique du tractus gastro-intestinal.

B. 3D-Transit pour une description mini-invasive et ambulatoire des temps de transit régionaux et du schéma de contractions de l'intestin.

A travers des études basées sur les deux méthodes, nous visons à tester les hypothèses suivantes :

1. Le signal TEP au [11C]donépézil de la paroi intestinale est plus faible que la normale chez les patients présentant des symptômes de diabète et gastro-intestinaux.
2. Par rapport aux témoins sains, les patients diabétiques ont un temps de transit prolongé à travers l'estomac, l'intestin grêle et le colorectum.
3. Les temps de transit prolongés à travers l'estomac, l'intestin grêle et le colorectum des patients diabétiques sont, au moins en partie, réversibles et se rapprochent de la normale pendant le traitement par inhibiteur de l'acétylcholine estérase.

5. Le dysfonctionnement gastro-intestinal dans le DM est "pan-entérique" et l'évaluation d'une région est insuffisante en tant qu'évaluation clinique.

Diabète et dysmotilité du tractus gastro-intestinal La neuropathie autonome peut affecter toutes les parties du tractus gastro-intestinal, ce qui rend difficile un diagnostic spécifique et un traitement correct. Le diabète est fortement associé aux nausées, aux vomissements, à la diarrhée, aux douleurs abdominales, à la constipation et à l'incontinence fécale. L'aspect le mieux étudié de la dysmotilité diabétique est la gastroparésie. Il a été rapporté qu'un tiers des patients atteints de diabète avaient retardé la vidange de l'estomac. Cependant, la gastroparésie est généralement détectée après au moins 10 ans de diabète.

La physiopathologie de la gastroparésie diabétique est encore incomplètement décrite mais comprend un manque de contractions coordonnées de l'estomac, une relaxation déficiente du pylore et un relâchement du fond de l'estomac. De plus, la fonction sensorielle périphérique et centrale est anormale. Le dysfonctionnement de l'intestin grêle dans le DM est très peu étudié. Ainsi, on ne sait toujours pas si les patients atteints de neuropathie diabétique primaire ont un temps de passage rapide ou lent dans l'intestin grêle. Ceci est important car le traitement des deux conditions est opposé.

Neuropathie autonome et entérique dans le diabète Le contrôle neuronal de la motilité gastro-intestinale est complexe. Les composants les plus essentiels sont le système nerveux entérique situé dans la paroi intestinale et les fibres nerveuses parasympathiques du nerf vague ou des nerfs sacrés. Dans les deux systèmes, l'acétylcholine est le neurotransmetteur stimulant le plus important. Il est bien connu que le DM peut provoquer une neuropathie autonome affectant les organes viscéraux.

Des études antérieures sur des patients atteints de diabète ont révélé une démyélinisation, des dommages axonaux et un nombre réduit de fibres motrices dans les nerfs vagaux. Cependant, la corrélation entre les symptômes gastro-intestinaux et d'autres signes de neuropathie autonome est faible. D'autres études rapportent une dégénérescence des fibres nerveuses dans le système nerveux entérique, y compris les cellules Cajal (la cellule du stimulateur cardiaque de l'intestin). Aujourd'hui, on suppose que le dysfonctionnement gastro-intestinal diabétique est causé par une combinaison de neuropathie autonome, de neuropathie entérique, de dysfonctionnement des cellules de Cajal, de contractilité réduite des cellules musculaires lisses intestinales et de glycémie anormalement élevée. L'effet clinique de chaque composant est inconnu.

Limites méthodologiques des études précédentes sur le dysfonctionnement gastro-intestinal dans le diabète Les études précédentes, mentionnées ci-dessus, sont toutes de conception observationnelle et les modifications de la fonction des cellules nerveuses ou musculaires n'étaient pas corrélées aux modifications spécifiques de la fonction intestinale. Par conséquent, il n'a pas été possible d'évaluer les effets fonctionnels de la neuropathie de groupes spécifiques de neurones ou de l'absence de neurotransmetteurs spécifiques. Cet aspect important sera abordé dans la présente étude.

La plupart des neurones contrôlant la motilité gastro-intestinale sont situés dans le plexus myentérique profondément dans la paroi intestinale, non disponibles pour les biopsies ordinaires. Ainsi, la plupart des études sur la neuropathie gastro-intestinale diabétique ont été basées sur des modèles animaux et les résultats ne peuvent pas être directement appliqués aux humains. Les études sur les contractions gastro-intestinales et les schémas de motilité dans des conditions proches de la normale ont été difficiles à réaliser car les sujets devaient être hospitalisés ou se faire insérer des cathéters. Surtout, l'intestin grêle est difficile d'accès.

[11C]donépézil TEP/TDM Le donépézil se lie avec une grande affinité à l'acétylcholine estérase dans les synapses cholinergiques.

La maladie de Parkinson est une maladie caractérisée par une perte notable des fibres nerveuses parasympathiques. Comme pour le DM, les patients parkinsoniens souffrent souvent de gastroparésie sévère et de constipation. Nous avons récemment validé la TEP/TDM au [11C]donépézil comme mesure de la densité de l'acétylcholine estérase dans les organes périphériques. Un signal TEP élevé au [11C]donépézil est observé dans le cœur, le foie et le pancréas, tandis qu'un signal moyen est observé dans l'intestin grêle et un signal faible dans le côlon. L'intensité du signal est corrélée aux zones à haute densité connue de la zone d'innervation vagale. Dans une étude portant sur 12 patients atteints de la maladie de Parkinson et 12 en bonne santé, les patients présentaient une perte dramatique de signal dans l'intestin grêle mais également une perte mesurable dans le pancréas. Ainsi, la TEP au [11C]donépézil constitue la première méthode d'analyse validée pour démontrer la dénervation parasympathique in vivo.

Sujets et méthodes Notre objectif est d'inclure 20 sujets sains et 25 patients atteints de diabète sucré et de symptômes gastro-intestinaux sévères (nausées, vomissements, gêne abdominale, diarrhée ou constipation). Une évaluation standard sera effectuée avant l'inclusion dans le cadre de la pratique clinique quotidienne. Les personnes ayant des antécédents de maladie du système nerveux central ou du tractus gastro-intestinal et celles ayant des antécédents de chirurgie abdominale majeure sont exclues.

1. Tous les sujets seront examinés avec [11C] donépézil PET/CT pour comparer l'innervation cholinergique totale de l'intestin chez les patients atteints de diabète et en bonne santé.
2. Tous les sujets seront examinés avec 3D-Transit pour comparer le temps de vidange gastrique, le temps de transit de l'intestin grêle et le temps de transit colorectal chez les patients atteints de diabète et les témoins sains.
3. Les patients atteints de DM seront examinés avec le temps de transit 3D une seconde fois après l'administration de l'inhibiteur de l'acétylcholine estérase Mestinon (60 mg x 4) pour déterminer si les temps et les schémas de transit anormaux sont réversibles et donc causés par une dénervation cholinergique.
4. Une minorité de patients souffrant de constipation réfractaire sévère subiront, selon les indications cliniques, une appendicostomie de Malone. Cette procédure assure une vidange efficace du côlon et du rectum. Ces patients subiront un troisième examen avec 3D-Transit. La comparaison de cette enquête avec la première fournira des données pilotes sur la mesure dans laquelle la gastroparésie est secondaire à la constipation sévère. Le comité d'éthique sanitaire de la région Middle, au Danemark, a approuvé le projet. Le protocole a été soumis à "l'Autorité danoise de la santé et des médicaments".

TEP/TDM avec [11C]donépézil La dose de rayonnement totale pour la TEP/TDM est d'environ 7 à 8 millisieverts (mSv), ce qui correspond à environ 2,5 ans d'irradiation de fond, soit la moitié de celle d'un scanner diagnostique ordinaire. Cette dose de rayonnement est liée à un risque théorique accru de cancer estimé à environ 0,05 %.

Transit 3D Chaque capsule (8x21 mm) Capsules émet un champ électromagnétique, qui est converti en coordonnées (x;y;z;Φ;θ). Les coordonnées x;y;z définissent la distance avec une précision de quelques millimètres. Φ;θ définit l'angle de l'aimant par rapport aux capteurs. La description de l'emplacement et de la rotation de la capsule est dynamique et très précise et permet une description détaillée des schémas de contraction gastro-intestinale et du temps de passage régional. Les artefacts de la respiration et de l'activité physique sont enregistrés à partir d'une ceinture autour du thorax et d'un accéléromètre dans le détecteur. La méthode 3D-Transit est sans inconfort et ne présente qu'un risque négligeable de rétention capsulaire. L'enquête est ambulatoire et dans des circonstances proches de la vie quotidienne du sujet. C'est un avantage considérable par rapport aux méthodes d'investigation traditionnelles comme la scintigraphie et la manométrie. Les données de validité, de sécurité et de reproductibilité de 3D-Transit ont été publiées par notre groupe.

L'étude se compose de quatre parties différentes. Les patients DM examinés en 1-3 et peu de patients DM peuvent participer à la partie 4. Les sujets sains ne sont examinés que dans les deux premières parties (1 et 2).

1. 11C Donépézil TEP/TDM
2. 3D-Transit, capsule 1
3. Capsule 3D-Transit 2 tout en prenant un inhibiteur de l'acétylcholine estérase (pyridostigmine 60 mg quatre fois avec 4 heures entre chaque administration.)
4. Capsule 3D-Transit 3 après lavement de continence antégrade de Malone

Chaque partie de l'étude est terminée avant le début de l'étape suivante. Les participants à l'étude jeûnent avant chaque élément de l'étude. Les patients DM prennent l'insuline du matin et sont étroitement surveillés pour atteindre une glycémie entre 4 et 10 mmol/L

La faisabilité pratique de l'étude Le département d'endocrinologie de l'hôpital universitaire d'Aarhus s'intéresse particulièrement à la neuropathie diabétique et les patients seront classés selon les normes internationales.

Le département d'hépatologie et de gastroentérologie de l'hôpital universitaire d'Aarhus s'intéresse particulièrement à la neurogastroentérologie et a créé une chaire dans ce domaine. Le département travaille en étroite collaboration avec le fabricant de 3D-Transit (Motilis Medica SA, Lausanne, Suisse) et le groupe de recherche à Londres. Grâce à cette collaboration continue, nous avons été parmi les pionniers dans le développement du suivi magnétique pour la description de la motilité gastro-intestinale.

Le PET Center de l'hôpital universitaire d'Aarhus est une unité de recherche internationalement reconnue dans ce domaine. Les ressources nécessaires sont disponibles, notamment des scanners TEP/TDM, des installations radiochimiques pour la production de traceurs, des logiciels et une assistance informatique pour l'analyse des données TEP.

Perspectives d'avenir

1. La diminution du signal TEP cholinergique dans la paroi intestinale des patients souffrant de diabète et de symptômes gastro-intestinaux sévères, en combinaison avec des données mécanistes identifiant la neuropathie cholinergique comme une cause principale de schémas de transit anormaux, aura un intérêt international significatif et améliorera les futures tentatives de développement de futurs traitements ciblés.
2. L'identification de phénotypes spécifiques de dysfonctionnement intestinal diabétique constituera la base d'études descriptives plus vastes pour permettre un traitement stratifié futur.