Motilidade gastrointestinal entre pacientes com diabetes

Os sintomas GI de fundo são extremamente comuns em pacientes com DM, muitas vezes com consequências graves para as atividades diárias, capacidade de trabalho e qualidade de vida. Além disso, a disfunção GI causa absorção imprevisível de alimentos e medicamentos orais, tornando a glicose no sangue difícil de controlar e a medicação oral menos eficaz. Apesar disso, a fisiopatologia da disfunção intestinal diabética é pouco descrita. O tratamento racional de distúrbios de motilidade GI requer conhecimento detalhado dos mecanismos subjacentes e a importância da avaliação do intestino inteiro de pacientes com distúrbios de motilidade é cada vez mais reconhecida.

As contrações do trato GI são estimuladas principalmente por nervos colinérgicos parassimpáticos (do nervo vago e dos nervos sacrais) ou nervos colinérgicos no sistema nervoso entérico localizado entre as camadas musculares na parede intestinal. É provável que a desnervação colinérgica seja um fator importante por trás do desenvolvimento da disfunção GI no DM.

Através da colaboração entre fisiologistas básicos e pesquisadores clínicos, estamos na posição internacional única de ter dois métodos altamente avançados para a descrição da inervação e motilidade GI:

A. [11C]donepezil (Donepezil conectado com um isótopo de carbono) PET tracer para quantificar a densidade de acetilcolina esterase em órgãos abdominais, incluindo a parede intestinal. O método constitui o primeiro método de varredura validado para medição in vivo da denervação colinérgica do trato GI.

B. Trânsito 3D para descrição minimamente invasiva e ambulatorial dos tempos de trânsito regional e padrão de contrações do intestino.

Através de estudos baseados nos dois métodos pretendemos testar as seguintes hipóteses:

1. O sinal [11C]donepezil PET da parede intestinal é mais fraco do que o normal em pacientes com DM e sintomas gastrointestinais.
2. Em comparação com controles saudáveis, os pacientes com diabetes têm tempo de trânsito prolongado pelo estômago, intestino delgado e colorretal.
3. Tempos de trânsito prolongados através do estômago, intestino delgado e colorretal de pacientes diabéticos são, pelo menos em parte, reversíveis e se aproximam do normal durante o tratamento com inibidores da acetilcolina esterase.

5. A disfunção gastrointestinal no DM é "pan-entérica" ​​e a avaliação de uma região é insuficiente como avaliação clínica.

Diabetes e dismotilidade do trato gastrointestinal A neuropatia autonômica pode afetar todas as partes do trato gastrointestinal, o que dificulta o diagnóstico específico e a terapia correta. A diabetes está fortemente associada a náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, obstipação e incontinência fecal. O aspecto mais bem investigado da dismotilidade diabética é a gastroparesia. Tem sido relatado que um terço dos pacientes com DM apresentam atraso no esvaziamento do estômago. No entanto, a gastroparesia geralmente é detectada após pelo menos 10 anos de diabetes.

A fisiopatologia da gastroparesia diabética ainda está incompletamente descrita, mas inclui falta de contrações coordenadas do estômago, relaxamento deficiente do piloro e relaxamento do fundo do estômago. Além disso, a função sensorial periférica e central é anormal. A disfunção do intestino delgado no DM é pouco investigada. Assim, ainda não se sabe se os pacientes com neuropatia diabética primária apresentam tempo de passagem rápida ou lenta pelo intestino delgado. Isso é importante porque o tratamento das duas condições é oposto.

Neuropatia autonômica e entérica no diabetes O controle neural da motilidade gastrointestinal é complexo. Os componentes mais essenciais são o sistema nervoso entérico localizado na parede intestinal e as fibras nervosas parassimpáticas do nervo vago ou dos nervos sacrais. Em ambos os sistemas, a acetilcolina é o neurotransmissor estimulante mais importante. Sabe-se que o DM pode causar neuropatia autonômica afetando os órgãos viscerais.

Estudos anteriores de pacientes com DM encontraram desmielinização, dano axonal e número reduzido de fibras motoras nos nervos vagais. No entanto, a correlação entre sintomas gastrointestinais e outras evidências de neuropatia autonômica é pobre. Outros estudos relatam a degeneração das fibras nervosas no sistema nervoso entérico, incluindo as células de Cajal (a célula marca-passo do intestino). Hoje, assume-se que a disfunção GI diabética é causada por uma combinação de neuropatia autonômica, neuropatia entérica, disfunção das células de Cajal, contratilidade reduzida das células musculares lisas intestinais e glicose sanguínea anormalmente alta. O efeito clínico de cada componente é desconhecido.

Limitações metodológicas de estudos anteriores de disfunção gastrointestinal em diabetes Estudos anteriores, mencionados acima, são todos de desenho observacional e as alterações na função das células nervosas ou musculares não foram correlacionadas com as alterações específicas na função intestinal. Portanto, não foi possível avaliar os efeitos funcionais da neuropatia de grupos específicos de neurônios ou falta de neurotransmissores específicos. Esse importante aspecto será abordado no presente estudo.

A maioria dos neurônios que controlam a motilidade GI está localizada no plexo mioentérico, profundamente na parede do intestino, não disponível para biópsias comuns. Assim, a maioria dos estudos de neuropatia GI diabética foi baseada em modelos animais e os resultados não podem ser aplicados diretamente em humanos. Estudos de contrações GI e padrões de motilidade em condições quase normais têm sido difíceis de realizar porque os indivíduos tiveram que ser confinados ao hospital ou ter cateteres inseridos. Especialmente, o intestino delgado é de difícil acesso.

[11C]donepezil PET/CT Donepezil liga-se com alta afinidade à acetilcolina esterase nas sinapses colinérgicas.

Parkinson é uma doença caracterizada pela perda perceptível das fibras nervosas parassimpáticas. Assim como no DM, os pacientes com Parkinson geralmente sofrem de gastroparesia e constipação graves. Recentemente, validamos [11C]donepezil PET/CT como uma medida da densidade de acetilcolina esterase em órgãos periféricos. Um alto sinal de [11C]donepezil PET é visto no coração, fígado e pâncreas, enquanto um sinal médio é visto no intestino delgado e um sinal fraco no cólon. A intensidade do sinal está correlacionada com áreas com alta densidade conhecida de área de inervação vagal. Em um estudo com 12 pacientes com doença de Parkinson e 12 saudáveis, os pacientes tiveram uma perda dramática de sinal no intestino delgado, mas também uma perda mensurável no pâncreas. Assim, [11C]donepezil PET constitui o primeiro método de varredura validado para demonstrar a denervação parassimpática in vivo.

Sujeitos e métodos Pretendemos incluir 20 indivíduos saudáveis ​​e 25 pacientes com DM e sintomas gastrointestinais graves (náuseas, vômitos, desconforto abdominal, diarreia ou constipação). A avaliação padrão será realizada antes da inclusão como parte da prática clínica diária. Pessoas com história de doença no sistema nervoso central ou no trato gastrointestinal e aquelas com história de cirurgia abdominal de grande porte são excluídas.

1. Todos os indivíduos serão examinados com [11C]donepezil PET/CT para comparar a inervação colinérgica total do intestino em pacientes com DM e saudáveis.
2. Todos os indivíduos serão examinados com 3D-Transit para comparar o tempo de esvaziamento gástrico, tempo de trânsito intestinal delgado e tempo de trânsito colorretal em pacientes com DM e controles saudáveis.
3. Os pacientes com DM serão examinados com tempo de trânsito 3D uma segunda vez após a administração do inibidor de acetilcolina esterase Mestinon (60 mg x 4) para determinar se tempos e padrões de trânsito anormais são reversíveis e, portanto, causados ​​por desnervação colinérgica.
4. Uma minoria de pacientes com constipação intratável grave, em indicações clínicas, terá uma apendicostomia de Malone. Este procedimento garante o esvaziamento eficiente do cólon e do reto. Esses pacientes serão submetidos a um terceiro exame com 3D-Transit. A comparação desta investigação com a primeira fornecerá dados piloto sobre até que ponto a gastroparesia é secundária à constipação grave O Comitê de Ética em Saúde da Região Central, Dinamarca, aprovou o projeto. O protocolo foi submetido à "Autoridade Dinamarquesa de Saúde e Medicamentos".

PET/CT com [11C]donepezil A dose total de radiação para PET/CT é de cerca de 7-8 milisievert (mSv), o que corresponde a cerca de 2,5 anos de irradiação de fundo, ou metade da de uma tomografia computadorizada de diagnóstico comum. Esta dose de radiação está ligada a um aumento teórico do risco de câncer estimado em cerca de 0,05%.

3D-Transit Cada cápsula (8x21 mm) Cápsulas emite um campo eletromagnético, que é convertido nas coordenadas (x;y;z;Φ;θ). As coordenadas x;y;z definem a distância com poucos milímetros de precisão. Φ;θ define o ângulo do imã em relação aos sensores. A descrição da localização e rotação da cápsula é dinâmica e muito precisa e permite a descrição detalhada dos padrões de contração GI e tempo de passagem regional. Artefatos de respiração e atividade física são registrados a partir de um cinto ao redor do tórax e um acelerômetro no detector. O método 3D-Transit não causa desconforto e apresenta apenas um risco insignificante de retenção da cápsula. A investigação é ambulante e em circunstâncias próximas ao cotidiano do sujeito. Esta é uma vantagem considerável em relação aos métodos de investigação tradicionais, como cintilografia e manometria. Os dados de validade, segurança e reprodutibilidade do 3D-Transit foram publicados pelo nosso grupo.

O estudo é composto por quatro partes diferentes. Os pacientes com DM examinados em 1-3 e poucos pacientes com DM podem participar da parte 4. Os indivíduos saudáveis ​​são examinados apenas nas duas primeiras partes (1 e 2).

1. 11C Donepezil PET/CT scan
2. 3D-Transit, cápsula 1
3. 3D-Transit cápsula 2 enquanto toma inibidor de acetilcolina esterase (Piridostigmina 60 mg quatro vezes com 4 horas entre cada administração).
4. Cápsula 3D-Transit 3 após enema de continência anterógrada de Malone

Cada parte do estudo é concluída antes do início da próxima etapa. Os participantes do estudo estão em jejum antes de cada elemento do estudo. Pacientes com DM estão tomando a insulina matinal e monitorados de perto para atingir glicemia entre 4-10 mmol/L

A viabilidade prática do estudo O Departamento de Endocrinologia do Aarhus University Hospital tem interesse específico em neuropatia diabética e os pacientes serão classificados de acordo com padrões internacionais.

O Departamento de Hepatologia e Gastroenterologia do Aarhus University Hospital tem um interesse especial em neurogastroenterologia e estabeleceu uma cátedra nesta área. O departamento tem uma estreita colaboração com o fabricante do 3D-Transit (Motilis Medica SA, Lausanne, Suíça) e o grupo de pesquisa em Londres. Por meio dessa colaboração contínua, estamos entre os pioneiros no desenvolvimento de rastreamento magnético para descrição da motilidade GI.

O PET Center no Aarhus University Hospital é uma unidade de pesquisa reconhecida internacionalmente neste campo. Os recursos relevantes estão disponíveis, incluindo scanners PET/CT, instalações radioquímicas para produção de rastreadores, software e assistência de cientistas da computação para análise de dados PET.

Perspectivas futuras

1. A diminuição do sinal de PET colinérgico na parede intestinal de pacientes que sofrem de diabetes e sintomas gastrointestinais graves, em combinação com dados mecanísticos que identificam a neuropatia colinérgica como a principal causa de padrões anormais de trânsito, terá interesse internacional significativo e melhorará as tentativas futuras de desenvolver tratamento futuro direcionado.
2. A identificação de fenótipos específicos de disfunção intestinal diabética formará a base de estudos descritivos maiores para permitir o futuro tratamento estratificado.