당뇨병 환자의 위장관 운동성

배경 GI 증상은 DM 환자에서 매우 흔하며 종종 일상 활동, 작업 능력 및 삶의 질에 심각한 결과를 초래합니다. 더욱이 위장관 기능 장애는 음식과 경구 약물의 예측할 수 없는 흡수를 유발하여 혈당 조절을 어렵게 만들고 경구 약물의 효과를 떨어뜨립니다. 이러한 사실에도 불구하고, 당뇨병성 장기능 장애의 병리생리학은 거의 기술되지 않았다. GI 운동성 장애의 합리적인 치료는 기본 메커니즘에 대한 자세한 지식을 필요로 하며 운동성 장애가 있는 환자의 전체 창자 평가의 중요성이 점차 인식되고 있습니다.

위장관의 수축은 콜린성 부교감 신경(미주 신경 및 천골 신경에서 유래) 또는 장벽의 근육층 사이에 위치한 장 신경계의 콜린성 신경에 의해 일차적으로 자극됩니다. 콜린성 탈신경화는 DM에서 위장관 기능 장애의 발생 이면에 있는 주요 요인일 가능성이 있습니다.

기본 생리학자와 임상 연구원 간의 협력을 통해 우리는 GI 신경분포 및 운동성을 설명하기 위한 두 가지 고도로 발전된 방법을 보유하는 고유한 국제적 위치에 있습니다.

A. [11C]donepezil(탄소 동위원소와 연결된 Donepezil) PET 추적자는 장 벽을 포함한 복부 기관에서 아세틸콜린 에스테라아제의 밀도를 정량화합니다. 이 방법은 위장관의 콜린성 탈신경을 생체 내 측정하기 위한 최초의 검증된 스캔 방법을 구성합니다.

B. 장의 국소 통과 시간 및 수축 패턴을 설명하는 최소 침습 및 보행용 3D-통과.

두 가지 방법에 기반한 연구를 통해 다음 가설을 테스트하는 것을 목표로 합니다.

1. 장벽의 [11C]donepezil PET 신호는 DM 및 GI 증상이 있는 환자에서 정상보다 약합니다.
2. 건강한 대조군에 비해 당뇨병 환자는 위, 소장 및 결장을 통과하는 시간이 더 깁니다.
3. 당뇨병 환자의 위, 소장 및 결장을 통한 연장된 통과 시간은 적어도 부분적으로 가역적이며 아세틸콜린 에스테라제 억제제 치료 동안 정상에 접근합니다.

5. DM에서의 위장관 기능장애는 "범장"이고 한 부위에 대한 평가는 임상적 평가로서 불충분하다.

위장관의 당뇨병과 운동장애 자율신경병증은 위장관의 모든 부분에 영향을 미칠 수 있어 구체적인 진단과 올바른 치료가 어렵습니다. 당뇨병은 메스꺼움, 구토, 설사, 복통, 변비 및 변실금과 밀접한 관련이 있습니다. 당뇨병성 운동장애의 가장 잘 조사된 측면은 위마비입니다. DM 환자의 1/3이 위 배출이 지연되는 것으로 보고되었습니다. 그러나 위 마비는 일반적으로 당뇨병을 앓은 지 10년 이상 지난 후에 발견됩니다.

당뇨병성 위마비의 병리생리학은 여전히 ​​불완전하게 설명되어 있지만, 위의 조정된 수축 부족, 유문의 이완 부족 및 위 이완의 안저를 포함합니다. 또한 말초 및 중추 감각 기능이 모두 비정상입니다. DM의 소장 기능 장애는 거의 조사되지 않았습니다. 따라서 원발성 당뇨병성 신경병증 환자가 소장을 통과하는 시간이 빠른지 느린지는 아직 알려지지 않았습니다. 두 조건의 치료가 반대이기 때문에 이것은 중요합니다.

당뇨병에서 자율 및 장 신경병증 GI 운동성의 신경 조절은 복잡합니다. 가장 중요한 구성 요소는 장벽에 위치한 장 신경계와 미주 신경 또는 천골 신경에서 나오는 부교감 신경 섬유입니다. 두 시스템 모두에서 아세틸콜린은 가장 중요한 자극 신경 전달 물질입니다. DM이 내장 기관에 영향을 미치는 자율신경병증을 유발할 수 있다는 것은 잘 알려져 있습니다.

DM 환자에 대한 초기 연구에서는 탈수초화, 축삭 손상 및 미주 신경의 운동 섬유 수가 감소한 것으로 나타났습니다. 그러나 GI 증상과 자율신경병증의 다른 증거 사이의 상관관계는 좋지 않습니다. 다른 연구에서는 Cajal 세포(장의 심박 조율기 세포)를 포함한 장 신경계 내 신경 섬유의 변성을 보고합니다. 오늘날 당뇨병성 위장관 기능장애는 자율신경병증, 장신경병증, Cajal 세포의 기능장애, 장 평활근 세포의 수축력 감소 및 비정상적으로 높은 혈당이 복합적으로 작용하여 발생하는 것으로 추정됩니다. 각 성분의 임상적 효과는 알려져 있지 않습니다.

당뇨병에서 위장관 기능 장애에 대한 이전 연구의 방법론적 한계 위에서 언급한 이전 연구는 모두 설계상 관찰적이며 신경 또는 근육 세포 기능의 변화는 장 기능의 특정 변화와 상관관계가 없었습니다. 따라서 특정 뉴런 그룹의 신경병증 또는 특정 신경 전달 물질 부족의 기능적 영향을 평가하는 것은 불가능했습니다. 이 중요한 측면은 본 연구에서 다루어질 것입니다.

GI 운동성을 제어하는 ​​대부분의 뉴런은 창자 벽 깊숙한 근육층 신경총에 위치하며 일반적인 생검에는 사용할 수 없습니다. 따라서 당뇨병성 GI 신경병증에 대한 대부분의 연구는 동물 모델을 기반으로 했으며 그 결과를 사람에게 직접 적용할 수는 없습니다. 거의 정상 상태에서 위장관 수축 및 운동 패턴에 대한 연구는 피험자가 병원에 ​​입원하거나 카테터를 삽입해야 했기 때문에 수행하기 어려웠습니다. 특히 소장은 접근하기 어렵다.

[11C]도네페질 PET/CT 도네페질은 콜린성 시냅스에서 아세틸콜린 에스테라아제에 높은 친화력으로 결합합니다.

파킨슨병은 부교감 신경 섬유의 현저한 손실을 특징으로 하는 질병입니다. DM과 마찬가지로 파킨슨병 환자도 심한 위마비와 변비를 겪는 경우가 많다. 우리는 최근 [11C]donepezil PET/CT를 말초 기관의 아세틸콜린 에스테라아제 밀도 측정법으로 검증했습니다. 높은 [11C]donepezil PET 신호는 심장, 간, 췌장에서 나타나고 중간 신호는 소장에서, 약한 신호는 결장에서 나타납니다. 신호의 강도는 알려진 고밀도 미주신경 분포 영역을 가진 영역과 상관관계가 있습니다. 12명의 파킨슨병 환자와 12명의 건강한 환자를 대상으로 한 연구에서 환자들은 소장에서 신호 손실이 극적으로 나타났지만 췌장에서도 측정 가능한 손실이 있었습니다. 따라서, [11C]donepezil PET는 생체 내에서 부교감신경 탈신경을 입증하기 위한 최초의 검증된 스캔 방법을 구성합니다.

주제 및 방법 우리는 20명의 건강한 피험자와 DM 및 심각한 GI 증상(메스꺼움, 구토, 복부 불편감, 설사 또는 변비)이 있는 25명의 환자를 포함하는 것을 목표로 합니다. 표준 평가는 일일 임상 실습의 일부로 포함되기 전에 수행됩니다. 중추신경계 또는 위장관 질환의 병력이 있는 사람 및 주요 복부 수술의 병력이 있는 사람은 제외됩니다.

1. 모든 피험자는 [11C]donepezil PET/CT로 검사하여 DM 및 건강한 환자의 장의 전체 콜린성 신경분포를 비교합니다.
2. DM 환자와 건강한 대조군의 위 배출 시간, 소장 통과 시간 및 결장직장 통과 시간을 비교하기 위해 모든 피험자를 3D-Transit으로 검사합니다.
3. DM 환자는 아세틸콜린 에스테라아제 억제제 Mestinon(60mg x 4)을 투여한 후 두 번째로 3D-Transit 시간으로 검사하여 비정상적인 통과 시간과 패턴이 가역적이며 따라서 콜린성 탈신경으로 인해 발생하는지 확인합니다.
4. 중증 난치성 변비 환자의 소수는 임상 적응증에 말론 충수 절제술을 받게 됩니다. 이 절차를 통해 결장과 직장을 효율적으로 비울 수 있습니다. 이 환자들은 3D-Transit으로 세 번째 검사를 받게 됩니다. 이 조사를 그들의 첫 번째 조사와 비교하면 위마비가 중증 변비에 이차적인 정도에 대한 파일럿 데이터를 제공할 것입니다. 덴마크 중부 지역 보건 윤리 위원회는 이 프로젝트를 승인했습니다. 프로토콜은 "덴마크 건강 및 의약품 당국"에 제출되었습니다.

[11C]donepezil을 사용한 PET/CT PET/CT의 총 방사선량은 약 7-8밀리시버트(mSv)이며, 이는 배경 방사선의 약 2.5년 또는 일반 진단용 CT 스캔의 절반에 해당합니다. 이 방사선량은 이론적으로 약 0.05%로 추정되는 암 위험 증가와 관련이 있습니다.

3D-Transit 모든 캡슐(8x21mm) 캡슐은 좌표(x;y;z;Φ;θ)로 변환되는 전자기장을 방출합니다. 좌표 x;y;z는 몇 밀리미터의 정밀도로 거리를 정의합니다. Φ;θ는 센서에 대한 자석의 각도를 정의합니다. 캡슐의 위치 및 회전에 대한 설명은 역동적이고 매우 정확하며 GI 수축 패턴 및 지역 통과 시간에 대한 자세한 설명을 허용합니다. 호흡 및 신체 활동으로 인한 인공물은 흉부 주변의 벨트와 감지기의 가속도계에서 기록됩니다. 3D-Transit 방법은 불편함이 없으며 캡슐 저류의 위험이 무시할 정도입니다. 조사는 외래이며 피험자의 일상 생활과 가까운 상황에서 진행됩니다. 이것은 신티그래피 및 마노메트리와 같은 전통적인 조사 방법에 비해 상당한 이점입니다. 3D-Transit의 유효성, 안전성 및 재현성 데이터가 당사 그룹에서 게시되었습니다.

이 연구는 네 가지 부분으로 구성됩니다. 1-3에서 검사한 DM 환자와 소수의 DM 환자가 4부에 참여할 수 있습니다. 건강한 피험자는 처음 두 부분(1 및 2)에서만 검사합니다.

1. 11C 도네페질 PET/CT 스캔
2. 3D-Transit, 캡슐 1
3. 아세틸콜린 에스테라제 억제제(Pyridostigmine 60mg 4회, 각 투여 간격 4시간)를 복용하는 동안 3D-Transit 캡슐 2
4. 말론 전진 요실금 관장 후 3D-Transit 캡슐 3

연구의 각 부분은 다음 단계가 시작되기 전에 완료됩니다. 연구 참가자는 각 연구 요소 전에 금식합니다. DM 환자는 아침 인슐린을 복용하고 4-10mmol/L 사이의 혈당에 도달하도록 면밀히 모니터링합니다.

연구의 실제 타당성 Aarhus 대학 병원의 내분비학과는 당뇨병성 신경병증에 특별한 관심을 가지고 있으며 환자는 국제 표준에 따라 분류될 것입니다.

오르후스 대학 병원의 간장 및 위장병학과는 신경 위장병학에 특별한 관심을 가지고 있으며 이 분야의 교수직을 설립했습니다. 이 부서는 3D-Transit 제조업체(Motilis Medica SA, 스위스 로잔 소재) 및 런던의 연구 그룹과 긴밀한 협력 관계를 유지하고 있습니다. 이 지속적인 협력을 통해 우리는 GI 운동성을 설명하기 위한 자석 추적 개발의 선구자 중 하나였습니다.

오르후스 대학 병원의 PET 센터는 이 분야에서 국제적으로 인정받는 연구 단위입니다. PET/CT 스캐너, 추적자 생산을 위한 방사화학 시설, 소프트웨어, PET 데이터 분석을 위한 컴퓨터 과학자 지원 등 관련 리소스를 사용할 수 있습니다.

미래의 관점

1. 비정상적인 이동 패턴의 주요 원인으로 콜린성 신경병증을 확인하는 기계론적 데이터와 함께 당뇨병 및 중증 위장관 증상을 앓고 있는 환자의 창자벽에서 감소된 콜린성 PET 신호는 상당한 국제적 관심을 가질 것이며 표적화된 미래 치료를 개발하기 위한 향후 시도를 개선할 것입니다.
2. 당뇨병성 장 기능 장애의 특정 표현형의 확인은 향후 계층화된 치료를 허용하기 위한 더 큰 기술 연구의 기초를 형성할 것입니다.