Gastrointestinal motilitet blant diabetespasienter

Bakgrunn GI-symptomer er ekstremt vanlige hos pasienter med DM, ofte med alvorlige konsekvenser for daglige aktiviteter, arbeidsevne og livskvalitet. Dessuten forårsaker GI-dysfunksjon uforutsigbar absorpsjon av mat og oral medisin, noe som gjør blodsukker vanskelig å kontrollere og oral medisinering mindre effektiv. Til tross for dette faktum er patofysiologien til diabetisk tarmdysfunksjon bare lite beskrevet. Rasjonell behandling av GI-motilitetsforstyrrelser krever detaljert kunnskap om de underliggende mekanismene, og viktigheten av hel-tarm-evaluering av pasienter med motilitetsforstyrrelser blir stadig mer anerkjent.

Sammentrekninger av GI-kanalen stimuleres primært av kolinerge parasympatiske nerver (fra vagusnerven og sakralnervene) eller kolinerge nerver i det enteriske nervesystemet som ligger mellom muskellagene i tarmveggen. Det er sannsynlig at kolinerg denervering er en viktig faktor bak utviklingen av GI-dysfunksjon ved DM.

Gjennom samarbeid mellom grunnleggende fysiolog og kliniske forskere er vi i den unike internasjonale posisjonen å ha to svært avanserte metoder for beskrivelse av GI innervasjon og motilitet:

A. [11C]donepezil (Donepezil forbundet med en karbonisotop) PET-sporstoff for å kvantifisere tettheten av acetylkolinesterase i abdominale organer, inkludert tarmveggen. Metoden utgjør den første validerte skannemetoden for in vivo måling av kolinerg denervering av GI-kanalen.

B. 3D-Transit for minimal invasiv og ambulant beskrivelse av regionale transittider og sammentrekningsmønster i tarmen.

Gjennom studier basert på de to metodene tar vi sikte på å teste følgende hypoteser:

1. [11C]donepezil PET-signalet til tarmveggen er svakere enn normalt hos pasienter med DM- og GI-symptomer.
2. Sammenlignet med friske kontroller har pasienter med diabetes forlenget transporttid gjennom magen, tynntarmen og tykktarmen.
3. Forlengede transittider gjennom magesekken, tynntarmen og kolorektum hos diabetespasienter er, i det minste delvis, reversible og nærmer seg normale under behandling med acetylkolinesterasehemmere.

5. Gastrointestinal dysfunksjon ved DM er "pan-enterisk" og vurdering av en region er utilstrekkelig som klinisk evaluering.

Diabetes og dysmotilitet i mage-tarmkanalen Autonom nevropati kan påvirke alle deler av mage-tarmkanalen, noe som vanskeliggjør spesifikk diagnose og korrekt behandling. Diabetes er sterkt assosiert med kvalme, oppkast, diaré, magesmerter, forstoppelse og fekal inkontinens. Det best undersøkte aspektet ved diabetisk dysmotilitet er gastroparese. Det er rapportert at en tredjedel av pasienter med DM har forsinket tømming av magen. Imidlertid oppdages gastroparese vanligvis etter minst 10 år med diabetes.

Patofysiologien til diabetisk gastroparese er fortsatt ufullstendig beskrevet, men inkluderer mangel på koordinerte sammentrekninger av magen, mangelfull avspenning av pylorus og fundus av mageavslapning. Videre er både perifer og sentral sensorisk funksjon unormal. Tynntarmsdysfunksjon ved DM er svært lite undersøkt. Det er derfor fortsatt ukjent om pasienter med primær diabetisk nevropati har rask eller langsom passasjetid gjennom tynntarmen. Dette er viktig fordi behandlingen av de to tilstandene er motsatt.

Autonom og enterisk nevropati ved diabetes Den nevrale kontrollen av GI-motilitet er kompleks. De mest essensielle komponentene er det enteriske nervesystemet lokalisert i tarmveggen og parasympatiske nervefibre fra vagusnerven eller sakralnervene. I begge systemer er acetylkolin den viktigste stimulerende nevrotransmitteren. Det er velkjent at DM kan forårsake autonom nevropati som påvirker de viscerale organene.

Tidligere studier av pasienter med DM har funnet demyelinisering, aksonal skade og redusert antall motoriske fibre i vagale nerver. Imidlertid er korrelasjonen mellom GI-symptomer og andre bevis på autonom nevropati dårlig. Andre studier rapporterer degenerasjon av nervefibre i det enteriske nervesystemet, inkludert Cajal-cellene (pacemakercellen i tarmen). I dag antas det at diabetisk GI-dysfunksjon er forårsaket av en kombinasjon av autonom nevropati, enterisk nevropati, dysfunksjon av Cajal-cellene, redusert kontraktilitet av glatte muskelceller i tarmen og unormalt høyt blodsukker. Den kliniske effekten av hver komponent er ukjent.

Metodologiske begrensninger ved tidligere studier av GI-dysfunksjon ved diabetes Tidligere studier, nevnt ovenfor, er alle observasjonsmessige i design og endringene i nerve- eller muskelcellefunksjonen var ikke korrelert til de spesifikke endringene i tarmfunksjonen. Derfor har det ikke vært mulig å evaluere de funksjonelle effektene av nevropati av spesifikke grupper av nevroner eller mangel på spesifikke nevrotransmittere. Dette viktige aspektet vil bli tatt opp i denne studien.

De fleste nevroner som kontrollerer GI-motilitet er lokalisert i myenteric plexus dypt i tarmveggen, ikke tilgjengelig for vanlige biopsier. Dermed har de fleste studier av diabetisk GI-nevropati vært basert på dyremodeller og resultater kan ikke direkte brukes på mennesker. Studier av GI-sammentrekninger og motilitetsmønstre under tilnærmet normale forhold har vært vanskelig å utføre fordi forsøkspersonene måtte holdes inne på sykehus eller få satt inn katetre. Spesielt tynntarmen er vanskelig tilgjengelig.

[11C]donepezil PET/CT Donepezil binder seg med høy affinitet til acetylkolinesterase i de kolinerge synapsene.

Parkinson er en sykdom karakterisert ved merkbart tap av parasympatiske nervefibre. Som med DM, lider Parkinson-pasienter ofte av alvorlig gastroparese og forstoppelse. Vi har nylig validert [11C]donepezil PET/CT som et mål på tettheten av acetylkolinesterase i perifere organer. Et høyt [11C]donepezil PET-signal sees i hjerte, lever og bukspyttkjertel, mens et middels signal sees i tynntarmen, og et svakt signal i tykktarmen. Intensiteten til signalet er korrelert til områder med kjent høy tetthet av vagalt innerveringsområde. I en studie av 12 pasienter med Parkinsons sykdom og 12 friske hadde pasientene et dramatisk tap av signal i tynntarmen, men også et målbart tap i bukspyttkjertelen. Dermed utgjør [11C]donepezil PET den første validerte skannemetoden for å demonstrere parasympatisk denervering in vivo.

Emner og metoder Vi tar sikte på å inkludere 20 friske forsøkspersoner og 25 pasienter med DM og alvorlige GI-symptomer (kvalme, oppkast, ubehag i magen, diaré eller forstoppelse). Standard vurdering vil bli utført før inkludering som en del av daglig klinisk praksis. Personer med en historie med sykdom i sentralnervesystemet eller mage-tarmkanalen og de med en historie med større abdominal kirurgi er ekskludert.

1. Alle forsøkspersoner vil bli undersøkt med [11C]donepezil PET/CT for å sammenligne den totale kolinerge innervasjonen i tarmen hos pasienter med DM og friske.
2. Alle forsøkspersoner vil bli undersøkt med 3D-Transit for å sammenligne gastrisk tømmingstid, tynntarmspassasjetid og kolorektal transittid hos pasienter med DM og friske kontroller.
3. Pasienter med DM vil bli undersøkt med 3D-Transit-tid en gang til etter administrering av acetylkolinesterasehemmeren Mestinon (60 mg x 4) for å avgjøre om unormale transittider og mønstre er reversible og dermed forårsaket av kolinerg denervering.
4. Et mindretall av pasienter med alvorlig intraktabel obstipasjon vil på kliniske indikasjoner ha en Malone blindtarm. Denne prosedyren sikrer effektiv tømming av tykktarmen og endetarmen. Disse pasientene vil gjennomgå en tredje undersøkelse med 3D-Transit. Å sammenligne denne undersøkelsen med den første vil gi pilotdata om i hvilken grad gastroparese er sekundær til alvorlig forstoppelse. Helseetisk komité for Region Midt, Danmark, har godkjent prosjektet. Protokollen er oversendt «Helse- og Lægemiddelstyrelsen».

PET/CT med [11C]donepezil Den totale stråledosen for PET/CT er ca. 7-8 millisievert (mSv), som tilsvarer ca. 2,5 år med bakgrunnsbestråling, eller halvparten av en vanlig diagnostisk CT-skanning. Denne stråledosen er knyttet til en teoretisk økt risiko for kreft anslått til ca. 0,05 %.

3D-Transit Hver kapsel (8x21 mm) kapsler sender ut et elektromagnetisk felt, som konverteres til koordinatene (x;y;z;Φ;θ). Koordinatene x;y;z definerer avstanden med få millimeters presisjon. Φ;θ definerer vinkelen til magneten i forhold til sensorene. Beskrivelsen av plassering og rotasjon av kapselen er dynamisk og svært presis og tillater detaljert beskrivelse av GI-sammentrekningsmønstre og regional passasjetid. Artefakter fra pust og fysisk aktivitet registreres fra et belte rundt thorax og et akselerometer i detektoren. 3D-Transit-metoden er uten ubehag og har kun en ubetydelig risiko for kapselretensjon. Etterforskningen er ambulerende og under omstendigheter tett opp til forsøkspersonens hverdag. Dette er en betydelig fordel sammenlignet med tradisjonelle undersøkelsesmetoder som scintigrafi og manometri. Validitet, sikkerhet og reproduserbarhetsdata fra 3D-Transit er publisert fra vår gruppe.

Studiet består av fire ulike deler. DM-pasientene undersøkt i 1-3 og få DM-pasienter kan delta i del 4. De friske forsøkspersonene undersøkes kun i de to første delene (1 og 2).

1. 11C Donepezil PET/CT-skanning
2. 3D-Transit, kapsel 1
3. 3D-Transit kapsel 2 mens du tar acetylkolinesterasehemmer (Pyridostigmin 60 mg fire ganger med 4 timer mellom hver administrering.)
4. 3D-Transit kapsel 3 etter Malone antegrad kontinens klyster

Hver del av studien er fullført før neste trinn begynner. Studiedeltakerne faster før hvert studieelement. DM-pasienter tar morgeninsulin og overvåkes nøye for å nå blodsukker mellom 4-10 mmol/L

Studiens praktiske gjennomførbarhet Endokrinologisk avdeling ved Aarhus Universitetssykehus har spesifikk interesse for diabetisk nevropati og pasienter vil bli klassifisert i henhold til internasjonale standarder.

Hepatologisk og gastroenterologisk avdeling, Aarhus Universitetssykehus har en spesiell interesse for nevrogastroenterologi og har etablert et professorat på dette feltet. Avdelingen har tett samarbeid med produsenten av 3D-Transit (Motilis Medica SA, Lausanne, Sveits) og forskningsgruppen i London. Gjennom dette pågående samarbeidet har vi vært blant pionerene i utviklingen av magnetsporing for beskrivelse av GI-motilitet.

PET-senteret ved Aarhus Universitetssykehus er en internasjonalt anerkjent forskningsenhet på dette feltet. De relevante ressursene er tilgjengelige, inkludert PET/CT-skannere, radiokjemiske anlegg for produksjon av sporstoffer, programvare og informatikerhjelp for å analysere PET-data.

Fremtidsperspektiver

1. Redusert kolinergisk PET-signal i tarmveggen hos pasienter som lider av diabetes og alvorlige GI-symptomer, i kombinasjon med mekanistiske data som identifiserer kolinerg nevropati som en hovedårsak til unormale transittmønstre vil ha betydelig internasjonal interesse og forbedre fremtidige forsøk på å utvikle målrettet fremtidig behandling.
2. Identifisering av spesifikke fenotyper av diabetisk tarmdysfunksjon vil danne grunnlaget for større beskrivende studier for å tillate fremtidig stratifisert behandling.