Motilidad gastrointestinal entre pacientes con diabetes

Antecedentes Los síntomas gastrointestinales son extremadamente comunes en pacientes con DM, a menudo con graves consecuencias para las actividades diarias, la capacidad para trabajar y la calidad de vida. Además, la disfunción gastrointestinal provoca una absorción impredecible de alimentos y medicamentos orales, lo que hace que la glucosa en sangre sea difícil de controlar y que los medicamentos orales sean menos efectivos. A pesar de este hecho, la fisiopatología de la disfunción intestinal diabética está escasamente descrita. El tratamiento racional de los trastornos de la motilidad GI requiere un conocimiento detallado de los mecanismos subyacentes y se reconoce cada vez más la importancia de la evaluación del intestino completo de los pacientes con trastornos de la motilidad.

Las contracciones del tracto GI son estimuladas principalmente por nervios parasimpáticos colinérgicos (del nervio vago y los nervios sacros) o nervios colinérgicos en el sistema nervioso entérico ubicado entre las capas musculares de la pared intestinal. Es probable que la denervación colinérgica sea un factor importante detrás del desarrollo de la disfunción GI en la DM.

A través de la colaboración entre fisiólogos básicos e investigadores clínicos, estamos en la posición internacional única de tener dos métodos muy avanzados para la descripción de la inervación y la motilidad GI:

A. [11C]donepezil (Donepezil conectado con un isótopo de carbono) marcador PET para cuantificar la densidad de acetilcolina esterasa en los órganos abdominales, incluida la pared intestinal. El método constituye el primer método de escaneo validado para medir in vivo la denervación colinérgica del tracto GI.

B. Tránsito 3D para mínima invasión y ambulatorio que describe los tiempos de tránsito regional y el patrón de contracciones del intestino.

A través de estudios basados ​​en los dos métodos, pretendemos probar las siguientes hipótesis:

1. La señal PET de [11C]donepezil de la pared intestinal es más débil de lo normal en pacientes con DM y síntomas gastrointestinales.
2. En comparación con los controles sanos, los pacientes con diabetes tienen un tiempo de tránsito prolongado a través del estómago, el intestino delgado y el colorrectal.
3. Los tiempos de tránsito prolongados a través del estómago, el intestino delgado y el colorrectal de los pacientes diabéticos son, al menos en parte, reversibles y se aproximan a lo normal durante el tratamiento con inhibidores de la acetilcolina esterasa.

5. La disfunción gastrointestinal en la DM es "panentérica" ​​y la evaluación de una región es insuficiente como evaluación clínica.

Diabetes y dismotilidad del tracto gastrointestinal La neuropatía autonómica puede afectar todas las partes del tracto gastrointestinal, lo que dificulta el diagnóstico específico y la terapia correcta. La diabetes está fuertemente asociada con náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, estreñimiento e incontinencia fecal. El aspecto mejor investigado de la dismotilidad diabética es la gastroparesia. Se ha informado que un tercio de los pacientes con DM presentan retraso en el vaciado del estómago. Sin embargo, la gastroparesia generalmente se detecta después de al menos 10 años de diabetes.

La fisiopatología de la gastroparesia diabética aún se describe de manera incompleta, pero incluye la falta de contracciones coordinadas del estómago, relajación deficiente del píloro y del fondo del estómago. Además, tanto la función sensorial periférica como la central son anormales. La disfunción del intestino delgado en la DM está muy poco investigada. Por lo tanto, aún se desconoce si los pacientes con neuropatía diabética primaria tienen un tiempo de paso rápido o lento por el intestino delgado. Esto es importante porque el tratamiento de las dos condiciones es opuesto.

Neuropatía autonómica y entérica en la diabetes El control neural de la motilidad GI es complejo. Los componentes más esenciales son el sistema nervioso entérico ubicado en la pared del intestino y las fibras nerviosas parasimpáticas del nervio vago o los nervios sacros. En ambos sistemas, la acetilcolina es el neurotransmisor estimulante más importante. Es bien sabido que la DM puede causar neuropatía autonómica que afecta a los órganos viscerales.

Estudios anteriores de pacientes con DM han encontrado desmielinización, daño axonal y número reducido de fibras motoras en los nervios vagos. Sin embargo, la correlación entre los síntomas GI y otras evidencias de neuropatía autonómica es pobre. Otros estudios informan la degeneración de las fibras nerviosas dentro del sistema nervioso entérico, incluidas las células de Cajal (la célula marcapasos del intestino). Hoy en día, se supone que la disfunción GI diabética es causada por una combinación de neuropatía autonómica, neuropatía entérica, disfunción de las células de Cajal, contractilidad reducida de las células del músculo liso intestinal y glucosa en sangre anormalmente alta. Se desconoce el efecto clínico de cada componente.

Limitaciones metodológicas de estudios previos de disfunción gastrointestinal en diabetes Los estudios previos, mencionados anteriormente, son todos de diseño observacional y los cambios en la función de las células nerviosas o musculares no se correlacionaron con los cambios específicos en la función intestinal. Por lo tanto, no ha sido posible evaluar los efectos funcionales de la neuropatía de grupos específicos de neuronas o la falta de neurotransmisores específicos. Este importante aspecto será abordado en el presente estudio.

La mayoría de las neuronas que controlan la motilidad gastrointestinal están ubicadas en el plexo mientérico, en lo profundo de la pared intestinal, y no están disponibles para las biopsias ordinarias. Por lo tanto, la mayoría de los estudios de neuropatía GI diabética se han basado en modelos animales y los resultados no pueden aplicarse directamente a los seres humanos. Los estudios de las contracciones gastrointestinales y los patrones de motilidad en condiciones casi normales han sido difíciles de realizar porque los sujetos tenían que ser hospitalizados o se les insertaban catéteres. Especialmente, el intestino delgado es de difícil acceso.

[11C]donepezil PET/CT Donepezil se une con gran afinidad a la acetilcolina esterasa en las sinapsis colinérgicas.

El Parkinson es una enfermedad caracterizada por una pérdida notable de las fibras nerviosas parasimpáticas. Al igual que con la DM, los pacientes de Parkinson a menudo sufren de gastroparesia severa y estreñimiento. Recientemente hemos validado [11C]donepezil PET/TC como medida de la densidad de acetilcolina esterasa en órganos periféricos. Se observa una señal PET de [11C]donepezil alta en el corazón, el hígado y el páncreas, mientras que una señal media se observa en el intestino delgado y una señal débil en el colon. La intensidad de la señal se correlaciona con áreas con alta densidad conocida de inervación vagal. En un estudio de 12 pacientes con enfermedad de Parkinson y 12 sanos, los pacientes tuvieron una pérdida dramática de señal en el intestino delgado pero también una pérdida medible en el páncreas. Por lo tanto, [11C]donepezil PET constituye el primer método de exploración validado para demostrar la denervación parasimpática in vivo.

Sujetos y métodos Nuestro objetivo es incluir 20 sujetos sanos y 25 pacientes con DM y síntomas gastrointestinales severos (náuseas, vómitos, molestias abdominales, diarrea o estreñimiento). La evaluación estándar se realizará antes de la inclusión como parte de la práctica clínica diaria. Se excluyen las personas con antecedentes de enfermedad en el sistema nervioso central o el tracto gastrointestinal y aquellas con antecedentes de cirugía abdominal mayor.

1. Todos los Sujetos serán examinados con [11C]donepezil PET/CT para comparar la inervación colinérgica total del intestino en pacientes con DM y sanos.
2. Todos los sujetos serán examinados con 3D-Transit para comparar el tiempo de vaciado gástrico, el tiempo de tránsito del intestino delgado y el tiempo de tránsito colorrectal en pacientes con DM y controles sanos.
3. Los pacientes con DM serán examinados con el tiempo de tránsito 3D por segunda vez después de la administración del inhibidor de la acetilcolina esterasa Mestinon (60 mg x 4) para determinar si los patrones y los tiempos de tránsito anormales son reversibles y, por lo tanto, causados ​​por la denervación colinérgica.
4. Una minoría de pacientes con estreñimiento grave intratable se someterá a una apendicostomía de Malone por indicaciones clínicas. Este procedimiento asegura un vaciado eficiente del colon y el recto. Estos pacientes se someterán a un tercer examen con 3D-Transit. La comparación de esta investigación con la primera proporcionará datos piloto sobre el grado en que la gastroparesia es secundaria al estreñimiento grave. El Comité de Ética de la Salud de la Región Media de Dinamarca aprobó el proyecto. El protocolo ha sido presentado a la "Autoridad Danesa de Salud y Medicamentos".

PET/CT con [11C]donepezil La dosis total de radiación para la PET/CT es de aproximadamente 7-8 milisievert (mSv), lo que corresponde a aproximadamente 2,5 años de irradiación de fondo, o la mitad de la de una tomografía computarizada de diagnóstico normal. Esta dosis de radiación está relacionada con un aumento teórico del riesgo de cáncer estimado en alrededor del 0,05%.

Tránsito 3D Cada cápsula (8x21 mm) Las cápsulas emiten un campo electromagnético, que se convierte a las coordenadas (x;y;z;Φ;θ). Las coordenadas x;y;z definen la distancia con una precisión de pocos milímetros. Φ;θ define el ángulo del imán en relación con los sensores. La descripción de la ubicación y rotación de la cápsula es dinámica y muy precisa y permite una descripción detallada de los patrones de contracción GI y el tiempo de paso regional. Los artefactos de la respiración y la actividad física se registran desde un cinturón alrededor del tórax y un acelerómetro en el detector. El método 3D-Transit no presenta molestias y tiene un riesgo insignificante de retención de la cápsula. La investigación es ambulatoria y en circunstancias cercanas a la vida cotidiana del sujeto. Esta es una ventaja considerable en comparación con los métodos de investigación tradicionales como la gammagrafía y la manometría. Los datos de validez, seguridad y reproducibilidad de 3D-Transit han sido publicados por nuestro grupo.

El estudio consta de cuatro partes diferenciadas. Los pacientes con DM examinados en 1-3 y pocos pacientes con DM pueden participar en la parte 4. Los sujetos sanos solo se examinan en las dos primeras partes (1 y 2).

1. 11C TEP/TC con donepezilo
2. 3D-Transit, cápsula 1
3. 3D-Transit cápsula 2 mientras toma un inhibidor de la acetilcolina esterasa (60 mg de piridostigmina cuatro veces con 4 horas entre cada administración).
4. Cápsula 3D-Transit 3 después del enema de continencia anterógrada de Malone

Cada parte del estudio se completa antes de que comience el siguiente paso. Los participantes del estudio están en ayunas antes de cada elemento del estudio. Los pacientes con DM toman la insulina de la mañana y son monitoreados de cerca para alcanzar niveles de glucosa en sangre entre 4 y 10 mmol/L

Viabilidad práctica del estudio El Departamento de Endocrinología del Hospital Universitario de Aarhus tiene un interés específico en la neuropatía diabética y los pacientes se clasificarán de acuerdo con los estándares internacionales.

El Departamento de Hepatología y Gastroenterología del Hospital Universitario de Aarhus tiene un interés especial en la neurogastroenterología y ha establecido una cátedra en este campo. El departamento tiene una estrecha colaboración con el fabricante de 3D-Transit (Motilis Medica SA, Lausanne, Suiza) y el grupo de investigación de Londres. A través de esta colaboración en curso, hemos estado entre los pioneros en el desarrollo del seguimiento magnético para la descripción de la motilidad GI.

El Centro PET del Hospital Universitario de Aarhus es una unidad de investigación reconocida internacionalmente en este campo. Los recursos relevantes están disponibles, incluidos los escáneres PET/CT, instalaciones radioquímicas para la producción de trazadores, software y asistencia informática para analizar los datos de PET.

Perspectivas futuras

1. La disminución de la señal de PET colinérgica en la pared intestinal de pacientes que padecen diabetes y síntomas gastrointestinales severos, en combinación con datos mecanicistas que identifican la neuropatía colinérgica como la causa principal de los patrones de tránsito anormales, tendrá un interés internacional significativo y mejorará los intentos futuros para desarrollar un tratamiento futuro dirigido.
2. La identificación de fenotipos específicos de disfunción intestinal diabética formará la base de estudios descriptivos más amplios para permitir un tratamiento estratificado en el futuro.