心臓手術における臓器保護のための GLP-1 と高酸素症 (GLORIOUS)

冠動脈疾患 (CAD) の患者は、アテローム性動脈硬化症の腎臓および脳疾患に関連しており、開心術中にこれらの臓器が虚血を起こしやすくなっています。 コペンハーゲンの Rigshospitalet にある心臓センターでは、研究者が毎年 1000 件以上の心臓切開手術を行っています。 主な適応症は、関連する弁膜症を伴うまたは伴わないCADです。

CAD 患者の外科的治療は、冠動脈バイパス移植 (CABG) またはオフポンプ冠動脈バイパス移植 (OPCAB) として行われます。 CABG では体外循環を使用する必要がありますが、OPCAB では必要ありません。

体外循環中、心臓は停止し、抗凝固作用を発揮します。 血液は人工表面や機械的ストレスにさらされ、多臓器不全の可能性を伴う全身性炎症反応症候群 (SIRS)、動脈塞栓、臓器低灌流のリスクが高まる可能性があります。

選択的 CABG 後の 30 日間の死亡率は 1 ～ 2% で、弁手術に関連する場合は 7% に増加します。 腎機能が低下し、より多くの合併症を伴う高齢患者の 30 日死亡率は 20% にもなります。 心臓切開手術後に死亡する患者は、多くの場合、心原性ショック、移植片または生来の冠状動脈の閉塞、腎不全、脳卒中/一過性虚血発作、死亡前の重度の炎症などの重度の心不全を患っています。

透析を必要とする腎不全の発生率は、手術前の腎機能に依存します。 手術を受ける高齢患者の増加に伴い、この発生率は増加しています。 腎不全は、心不全の進行または新たな心不全の発症と関連して見られることがよくあります。 心臓手術における脳の関与に関連する要因は、マクロ塞栓症、全身性低血圧、全身性静脈高血圧症、および脳血流の偏在です。 術後の認知障害の発生率は、測定時期にもよりますが 50% を超えています。 12 か月後の数値は約 30% です。 認知障害に関連する既知の要因は、年齢とバイパスの期間ですが、手術の種類 (弁挿入)、温度、機器 (人工呼吸器、フィルター)、および空気抜きの技術が重要な場合があります。 神経心理学的障害の微小塞栓症には、脳の流れの変化と全身の炎症反応がおそらく関与しています。 OPCAB 中のこれらの合併症の発生率は不明ですが、わずかに低いと予想されます。

手術中に脳を保護するために、多くの薬理学的介入がテストされており、成功の度合いはさまざまです (ケタミン対レミフェンタニル、グルコース、インスリン、カリウム溶液、血小板活性化因子拮抗薬、ピラセタム、リドカイン、ラマセミド、クロメチオゾール. これらのどれも臨床実践に至っていません。

グルカゴン様ペプチド-1 アゴニスト - 背景 エクセナチドは、ブタの急性心筋梗塞および再灌流のモデルにおいて、梗塞サイズの縮小に有効であることが証明されています。 さまざまな変性神経疾患の治療におけるグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) 類似体の有益な効果を実証する、いくつかの動物研究といくつかの臨床研究が発表されています。 2 型糖尿病がアルツハイマー病およびパーキンソン病の発症に関連していることが示されているという事実は、インスリン シグナル伝達障害が疾患プロセスに関与している可能性があるという仮説につながっています。 2 型糖尿病の治療オプションとして GLP-1 類似体などのインクレチンが導入されたことにより、神経変性疾患に関連する症状の改善における潜在的な役割についての認識が高まりました。 実際、GLP-1 類似体は、動物モデルの脳の記憶形成とシナプス可塑性に有益な効果があり、ラットモデルではβ-アミロイドの有害な影響を防ぎます。 臨床研究は、ヒトにおけるこれらの関連性をまだ証明していません。 さらに、GLP-1 と類似体が血液脳関門を通過することはよく知られています。 脳卒中モデルにおける虚血性損傷に関して、GLP-1 類似体も注目を集めています。 局所脳虚血後に注入されたエクセナチド（エクセンチド-4としても知られる）は、マウスの梗塞体積を減少させることが示されています。

ヒトでの臨床試験では、最近の無作為化臨床試験で、心筋梗塞の最終梗塞サイズに対するエキセンディン-4 (エクセナチド) の効果が調査されました。 エクセナチドを投与された患者は、最終的な梗塞サイズが小さく、インデックスイベントの 3 か月後に心臓磁気共鳴によって評価されたサルベージインデックスが大きい傾向がありました。 これらの調査結果は、後の試験で確認されています。 重要なことに、治験薬は、急性心筋梗塞のために急性血行再建術を受けた急性疾患患者に投与され、有害事象のリスクが増加することはなく、低血糖や膵炎などの過剰な有害事象は報告されませんでした。

循環バイパスからの離脱中の制限的酸素投与と自由酸素投与 - 背景 心肺バイパスからの離脱は、心臓手術の手順を完了するプロセスであり、その間、心臓は停止され、心臓と肺の機能は酸素に置き換えられています。体外血液ポンプと人工肺。 外科手術の完了後、心臓は拍動を開始し、体外バイパスの機能を徐々に引き継いでいきます。 また、患者は換気した。 このプロセスでは、心臓や他の臓器への十分な酸素供給を確保するために、離乳プロセス中に 100% FiO2 を投与する標準的な手順があります。 FiO2 は、集中治療室への移送中の患者のニーズに応じて減らされることがよくあります。

この研究では、以下の背景データに基づいて、50% の FiO2 が 100% の標準的な FiO2 よりも優れているという仮説を立てています。

前臨床データは、高酸素症が脳虚血後の脳損傷および神経機能障害を増加させることを示唆しています。 ほとんどのデータは、ノーフロー状態が誘発され、脳損傷または神経学的機能不全が評価される心停止モデルに由来します。 ヒトを対象としたかなり小規模な無作為対照試験 (RCT) では、FiO2=30% と比較して FiO2=100% に無作為化された患者では、ニューロン特異的エノラーゼ (NSE) のレベルが増加していることがわかりましたが、S-100B は検出されませんでした。

虚血中および虚血後の高酸素症はいくつかの設定で調査されており、その利点と危険性についての最終的なコンセンサスはまだ確立されていません。 以下では、単純化のために FiO2 が 50% を超えるレベルまで増加した場合に、高酸素症という用語が使用されます。

高酸素症は、高い罹患率と死亡率をもたらす肺損傷 (高酸素症誘発性肺損傷 - HALI) を発症するリスクを高める可能性があります。 ただし、この状態が顕著になるには、数日間の非常に高い FiO2 が必要なようであり、さまざまな換気モードも同様に大きな影響を与える可能性があります。 より短い期間の高酸素症に関連する HALI のリスクは小さいようです。

によるレビューによると、虚血再灌流損傷は循環バイパスに関連する小規模な研究でのみ調査されており、心臓損傷に関連するバイオマーカーの増加の大きさに大きな影響はありません。 ST セグメント心筋梗塞患者における一次経皮的冠動脈インターベンション (PCI) のための輸送中の酸素投与は、最近、心臓磁気共鳴画像法 (MRI) でのクレアチニンキナシスの放出の増加と最終的な梗塞サイズの拡大に関連しています。 循環バイパスからの離乳中の酸素補給のより短いコースの影響は、まだ調査されていません。 全身血管抵抗の増加を伴う高酸素症の直接的な影響も示唆されており、高酸素症は組織の酸素化の改善と関連していない可能性がありますが、この発見の臨床的効果はまだ理解されていません.

最近のシステマティック レビューとメタアナリシスは、手術部位感染のリスクが高酸素症で減少する可能性があることを示唆しています。 しかし、腹部手術における大規模な RCT では、特に悪性腫瘍の手術を受ける患者において、高酸素症による死亡率の増加が見られました。

要約すると、高酸素症は、手術部位の感染および再灌流損傷の可能性に関して手術に伴うリスクを軽減する可能性がありますが、死亡率に関する全体的な利益への影響は有害である可能性があります. さらなる研究が必要であり、循環バイパス出口から患者を離乳させる際の高酸素症の利点に関しては、当面は均衡が保たれています。 ほとんどの患者は、循環バイパス中の無呼吸後に肺が換気されると、ある程度の酸素補給が必要になります。したがって、この研究では、制限的 (FiO2=50%) 対自由な酸素化戦略 (FiO2=100%) を実際的に研究しています。

開心術の後、脳、腎臓、および心筋への損傷は、臓器虚血のために頻繁に見られます。 動物実験と小規模な人間の研究は、GLP-1 アゴニストが虚血性損傷を軽減できる可能性があることを示唆しています。 現在、利用可能な保護治療はありません。

GLP-1 アゴニストは、心臓切開手術中に脳、腎臓、および心臓を保護する可能性があります。 この治療法は、危険にさらされている大規模な集団に短時間で簡単に投与できます。 したがって、プラセボに対する GLP-1 アゴニストの有効性をテストする大規模な無作為化研究により、患者が術前に与えられたこの治療の恩恵を受けるかどうかを最終的に判断できます。

循環バイパスからの離脱中の制限的な酸素化と自由な酸素化は、臨床試験ではテストされておらず、上記のように、これらの戦略の正味の臨床的利益を評価するための均衡が存在します。

臨床仮説

1. GLP-1 アゴニストは、冠動脈バイパス移植を受ける患者に対して術前に開始され、心臓、脳、および腎臓への損傷による死亡率と罹患率を低下させます。
2. 外科的処置中の循環バイパスからの離脱中の制限的酸素化 (FiO2=50%) は、心臓、脳、および腎臓への損傷による死亡率と罹患率を減らし、重大な手術部位感染を減らします (外科的デブリードマンが必要になる、および/または入院期間が長くなる)。リベラルな酸素化 (FiO2=100%) と比較。