GLP-1 und Hyperoxie zum Organschutz in der Herzchirurgie (GLORIOUS)

Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) leiden unter atherosklerotischen Nieren- und Hirnerkrankungen, die diese Organe während Operationen am offenen Herzen besonders anfällig für Ischämie machen. Im Herzzentrum des Rigshospitalet in Kopenhagen führen die Forscher jährlich mehr als 1000 Operationen am offenen Herzen durch. Die primäre Indikation ist KHK mit oder ohne assoziierter Herzklappenerkrankung.

Die chirurgische Behandlung von Patienten mit KHK wird als Koronararterien-Bypass (CABG) oder Off-Pump-Koronararterien-Bypass (OPCAB) durchgeführt. CABG erfordert die Verwendung einer extrakorporalen Zirkulation, während dies bei OPCAB nicht der Fall ist.

Während der extrakorporalen Zirkulation wird das Herz angehalten und antikoaguliert. Blut wird künstlichen Oberflächen und mechanischer Belastung ausgesetzt, was möglicherweise zu einem erhöhten Risiko eines systemischen Entzündungsreaktionssyndroms (SIRS), arteriellen Embolien und Organhypoperfusion mit der Möglichkeit eines Multiorganversagens führt.

Die 30-Tages-Sterblichkeit nach elektiver CABG beträgt 1–2 % und steigt auf 7 %, wenn sie mit einer Klappenoperation verbunden ist. Ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und mehr Begleiterkrankungen haben eine 30-Tages-Sterblichkeit von bis zu 20 %. Patienten, die nach einer Operation am offenen Herzen sterben, haben vor dem Tod häufig eine schwere Herzinsuffizienz, einschließlich kardiogenem Schock, Verschluss von Transplantaten oder nativen Koronararterien, Nierenversagen, Schlaganfall/transiente ischämische Attacke und schwere Entzündung.

Die Inzidenz eines dialysepflichtigen Nierenversagens hängt von der Nierenfunktion vor der Operation ab. Da immer mehr ältere Patienten operiert werden, nimmt diese Inzidenz zu. Nierenversagen wird oft in Verbindung mit dem Fortschreiten der Herzinsuffizienz oder der Entwicklung einer neu auftretenden Herzinsuffizienz beobachtet. Faktoren, die mit einer Beteiligung des Gehirns bei Herzoperationen assoziiert sind, sind Makroembolie, systemische Hypotonie, systemische venöse Hypertonie und Fehlverteilung des zerebralen Blutflusses. Die Inzidenz postoperativer kognitiver Defizite liegt je nach Messzeitpunkt bei über 50 %. Nach 12 Monaten sind es etwa 30 %. Bekannte Faktoren im Zusammenhang mit kognitiven Defiziten sind Alter und Dauer des Bypasses, jedoch können die Art der Operation (Klappeninsertion), Temperatur, Ausrüstung (Oxygenatoren, Filter) und Entlüftungstechniken wichtig sein. An den neuropsychologischen Defiziten sind wahrscheinlich Mikroembolie, veränderter Hirnfluss und eine systemische Entzündungsreaktion beteiligt. Die Inzidenz dieser Komplikationen während OPCAB ist nicht bekannt, dürfte aber etwas geringer sein.

Viele pharmakologische Interventionen wurden getestet, um das Gehirn während einer Operation mit unterschiedlichem Erfolg zu schützen (Ketamin vs. Remifentanil, Glukose, Insulin, Kaliumlösung; Plättchenaktivierungsfaktor-Antagonist; Piracetam; Lidocain; Ramacemid; Clomethiozol. Keines davon hat es in die klinische Praxis geschafft.

Glucagon-like-Peptide-1-Agonist – Hintergrund Exenatide hat sich in einem Modell für akute Myokardinfarkte und Reperfusion bei Schweinen als wirksam bei der Verringerung der Infarktgröße erwiesen. Es wurden mehrere Tierstudien und einige klinische Studien veröffentlicht, die eine vorteilhafte Wirkung von Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1)-Analoga bei der Behandlung verschiedener degenerativer neurologischer Erkrankungen zeigen. Die Tatsache, dass Typ-2-Diabetes nachweislich mit der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit und der Parkinson-Krankheit assoziiert ist, hat zu der Hypothese geführt, dass eine Beeinträchtigung der Insulinsignalisierung am Krankheitsverlauf beteiligt sein könnte. Durch die Einführung von Inkretinen wie GLP-1-Analoga als Behandlungsoptionen bei Typ-2-Diabetes ist das Bewusstsein für die potenzielle Rolle bei der Linderung von Symptomen im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen gestiegen. Tatsächlich haben GLP-1-Analoga vorteilhafte Wirkungen auf die Gedächtnisbildung und auf die synaptische Plastizität im Gehirn in Tiermodellen und verhindern schädliche Wirkungen von β-Amyloid in einem Rattenmodell. Klinische Studien müssen diese Assoziationen beim Menschen noch beweisen. Außerdem ist bekannt, dass GLP-1 und Analoga die Blut-Hirn-Schranke passieren. In Bezug auf ischämische Verletzungen in Schlaganfallmodellen haben auch GLP-1-Analoga einige Aufmerksamkeit erregt. Exenatide (auch als Exentide-4 bekannt), das nach einer fokalen Hirnischämie infundiert wird, reduziert nachweislich das Infarktvolumen bei Mäusen.

In klinischen Tests am Menschen untersuchte eine kürzlich durchgeführte randomisierte klinische Studie die Wirkung von Exendin-4 (Exenatide) auf die endgültige Infarktgröße bei Myokardinfarkt. Patienten, die Exenatide erhielten, hatten tendenziell eine geringere endgültige Infarktgröße und einen größeren Salvage-Index, der 3 Monate nach dem Indexereignis durch kardiale Magnetresonanz bewertet wurde. Diese Ergebnisse wurden in späteren Studien bestätigt. Wichtig ist, dass das Prüfpräparat akut kranken Patienten verabreicht wurde, die eine akute Revaskularisierung wegen eines akuten Myokardinfarkts erhielten, ohne erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen, und es wurden keine übermäßigen Nebenwirkungen, einschließlich Hypoglykämie oder Pankreatitis, gemeldet.

Restriktive vs. großzügige Sauerstoffzufuhr während der Entwöhnung vom Kreislauf-Bypass - Hintergrund Die Entwöhnung vom kardiopulmonalen Bypass ist ein Prozess, der den herzchirurgischen Eingriff abschließt, bei dem das Herz stillgesetzt und die Funktion von Herz und Lunge durch eine ersetzt wurde extrakorporale Blutpumpe und Oxygenator. Nach Abschluss des chirurgischen Eingriffs darf das Herz zu schlagen beginnen und übernimmt nach und nach die Funktion des extrakorporalen Bypasses. Auch der Patient beatmete. Während dieses Vorgangs wird standardmäßig 100 % FiO2 während des Entwöhnungsprozesses verabreicht, um eine ausreichende Sauerstoffversorgung des Herzens und anderer Organe sicherzustellen. Beim Transfer auf die Intensivstation wird der FiO2 oft entsprechend den Bedürfnissen des Patienten reduziert.

Diese Studie geht von der Hypothese aus, dass ein FiO2 von 50 % dem Standard-FiO2 von 100 % bei der Verringerung der Inzidenz der primären und sekundären Endpunkte überlegen ist, wie unten beschrieben, basierend auf den folgenden Hintergrunddaten.

Präklinische Daten deuten darauf hin, dass Hyperoxie den zerebralen Schaden und die neurologische Dysfunktion nach einer Gehirnischämie verstärkt. Die meisten Daten stammen aus Herzstillstandsmodellen, in denen ein No-Flow-Zustand induziert und eine zerebrale Verletzung oder neurologische Dysfunktion bewertet wird. Ziemlich kleine randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) am Menschen haben erhöhte Spiegel an neuronenspezifischer Enolase (NSE), aber nicht an S-100B bei Patienten gefunden, die auf FiO2 = 100 % im Vergleich zu FiO2 = 30 % randomisiert wurden.

Hyperoxie während und nach Ischämie wurde in mehreren Umgebungen untersucht, und ein endgültiger Konsens über ihre Vorteile und Gefahren muss noch hergestellt werden. Im Folgenden wird der Begriff Hyperoxie vereinfachend in Situationen verwendet, in denen das FiO2 auf Werte über 50 % erhöht wird.

Hyperoxie kann das Risiko einer Lungenschädigung (Hyperoxie-induzierte Lungenschädigung – HALI) erhöhen, die eine hohe Morbidität und Mortalität mit sich bringt. Dieser Zustand scheint jedoch mehrere Tage mit extrem hohem FiO2 zu erfordern, um signifikant zu sein, und verschiedene Beatmungsmodi können ebenfalls einen signifikanten Einfluss haben. Das HALI-Risiko im Zusammenhang mit kürzeren Hyperoxieperioden scheint gering.

Ischämie-Reperfusionsschäden wurden in kleineren Studien nur in Bezug auf Kreislauf-Bypass untersucht, ohne signifikanten Einfluss auf das Ausmaß des Anstiegs von Biomarkern im Zusammenhang mit Herzschäden, laut einer Überprüfung von. Die Sauerstoffverabreichung während des Transports für eine primäre perkutane Koronarintervention (PCI) bei Patienten mit ST-Strecken-Myokardinfarkt wurde kürzlich mit einer erhöhten Freisetzung von Kreatininkinase und einer größeren endgültigen Infarktgröße in der kardialen Magnetresonanztomographie (MRT) in Verbindung gebracht. Die Auswirkung von kürzeren Zyklen der Sauerstoffergänzung während der Entwöhnung vom Kreislauf-Bypass muss noch untersucht werden. Ein direkter Einfluss von Hyperoxie mit einem Anstieg des systemischen Gefäßwiderstands wurde ebenfalls vorgeschlagen, und Hyperoxie ist möglicherweise nicht mit einer verbesserten Sauerstoffversorgung des Gewebes verbunden, während die klinischen Auswirkungen dieses Befunds noch verstanden werden müssen.

Eine kürzlich durchgeführte systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse legt nahe, dass das Risiko postoperativer Wundinfektionen durch Hyperoxie verringert werden kann. Eine größere RCT in der Bauchchirurgie fand jedoch eine erhöhte Sterblichkeit bei Hyperoxie, insbesondere bei Patienten, die sich einer Operation wegen bösartiger Erkrankungen unterziehen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Hyperoxie die mit der Operation verbundenen Risiken in Bezug auf postoperative Wundinfektionen und möglicherweise Reperfusionsschäden verringern kann, während die Auswirkungen auf den Gesamtnutzen in Bezug auf die Mortalität nachteilig sein können. Weitere Forschung ist erforderlich und vorerst ein Gleichgewicht in Bezug auf die Vorteile von Hyperoxie bei der Entwöhnung von Patienten von Kreislauf-Bypassausgängen. Die meisten Patienten benötigen ein gewisses Maß an Sauerstoffergänzung, wenn die Lungen nach Apnoe während des Kreislaufbypasses beatmet werden, daher untersucht diese Studie pragmatisch eine restriktive (FiO2 = 50 %) vs. eine liberale Oxygenierungsstrategie (FiO2 = 100 %).

Nach Operationen am offenen Herzen kommt es häufig zu Schädigungen des Gehirns, der Nieren und des Myokards aufgrund einer Organischämie. Tierexperimente sowie kleine Studien am Menschen deuten darauf hin, dass ein GLP-1-Agonist in der Lage sein könnte, ischämische Schäden zu reduzieren. Derzeit gibt es keine Schutzbehandlung.

Ein GLP-1-Agonist hat das Potenzial, das Gehirn, die Nieren und das Herz während einer Operation am offenen Herzen zu schützen. Die Behandlung kann einer großen Risikogruppe leicht für kurze Zeit verabreicht werden. Daher kann eine groß angelegte randomisierte Studie, die die Wirksamkeit eines GLP-1-Agonisten im Vergleich zu einem Placebo testet, abschließend feststellen, ob Patienten von dieser präoperativen Behandlung profitieren werden.

Restriktive vs. liberale Oxygenierung während der Entwöhnung vom Kreislauf-Bypass wurde nicht in klinischen Versuchen getestet, und wie oben zu sehen ist, besteht ein ausgewogenes Verhältnis zur Bewertung des klinischen Nettonutzens dieser Strategien.

Klinische Hypothese

1. Ein GLP-1-Agonist, der präoperativ bei Patienten eingesetzt wird, die sich einer Koronararterien-Bypass-Operation unterziehen, wird die Mortalität und Morbidität aufgrund von Schäden an Herz, Gehirn und Nieren reduzieren.
2. Eine restriktive Oxygenierung (FiO2=50 %) während der Entwöhnung vom Kreislauf-Bypass während des chirurgischen Eingriffs reduziert die Mortalität und Morbidität aufgrund von Schäden an Herz, Gehirn und Nieren sowie signifikante postoperative Wundinfektionen (die ein chirurgisches Débridement und/oder einen verlängerten Krankenhausaufenthalt erfordern). im Vergleich zu einer liberalen Oxygenierung (FiO2=100 %).