GLP-1 og hyperoksi til organbeskyttelse ved hjertekirurgi (GLORIOUS)

Patienter med koronararteriesygdom (CAD) har associeret aterosklerotisk nyre- og cerebral sygdom, hvilket gør disse organer særligt sårbare over for iskæmi under åben hjertekirurgi. På Hjertecentret på Rigshospitalet i København udfører efterforskerne mere end 1000 åbne hjerteoperationer årligt. Den primære indikation er CAD med eller uden associeret klapsygdom.

Kirurgisk behandling af patienter med CAD udføres som koronararterie bypass grafting (CABG) eller off-pump koronar arterie bypass grafting (OPCAB). CABG kræver brug af ekstrakorporal cirkulation, mens dette ikke er tilfældet for OPCAB.

Under ekstrakorporal cirkulation stoppes hjertet og antikoaguleres. Blod udsættes for kunstige overflader og mekanisk stress, hvilket potentielt resulterer i øget risiko for et systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS), arterielle embolier og organhyperfusion med potentiale for multiorgansvigt.

30-dages dødelighed efter elektiv CABG er 1-2%, stigende til 7%, hvis det er forbundet med klapkirurgi. De ældre patienter med nedsat nyrefunktion og mere samtidig sygdom har en 30-dages dødelighed helt op til 20 %. Patienter, der dør efter åben hjertekirurgi, har ofte alvorligt hjertesvigt, herunder kardiogent shock, okklusion af transplantater eller native kranspulsårer, nyresvigt, slagtilfælde/forbigående iskæmisk anfald og alvorlig inflammation før døden.

Hyppigheden af ​​nyresvigt, der kræver dialyse, afhænger af nyrefunktionen før operationen. Med flere ældre patienter, der bliver opereret, stiger denne forekomst. Nyresvigt ses ofte i forbindelse med progression af hjertesvigt eller udvikling af nyopstået hjertesvigt. Faktorer forbundet med hjerneinvolvering i hjertekirurgi er makroemboli, systemisk hypotension, systemisk venøs hypertension og fejlfordeling af cerebral blodgennemstrømning. Hyppigheden af ​​postoperative kognitive deficit er over 50 % afhængig af hvornår dette måles. Efter 12 måneder er tallet cirka 30%. Kendte faktorer forbundet med kognitive underskud er alder og varighed af bypass, men type operation (ventilindsættelse), temperatur, udstyr (ilter, filtre) og teknikker til afluftning kan være vigtige. For de neuropsykologiske mangler er mikroemboli, ændret hjerneflow og et systemisk inflammatorisk respons sandsynligvis involveret. Hyppigheden af ​​disse komplikationer under OPCAB er ukendt, men forventes at være lidt lavere.

Mange farmakologiske indgreb er blevet testet for at beskytte hjernen under operation med varierende grad af succes (Ketamin vs. Remifentanil, Glucose, insulin, kaliumopløsning; Blodpladeaktiverende faktor-antagonist; Piracetam; Lidocain; Ramacemid; Clomethiazol. Ingen af ​​disse har gjort det til klinisk praksis.

Glukagon-lignende-peptid-1 agonist - Baggrund Exenatid har vist sig effektivt til at reducere infarktstørrelsen i en model af akutte myokardieinfarkter og reperfusion hos svin. Adskillige dyreforsøg og nogle kliniske studier er blevet publiceret, der viser en gavnlig effekt af glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) analoger i behandlingen af ​​forskellige degenerative neurologiske sygdomme. Det faktum, at type-2-diabetes har vist sig at være forbundet med udviklingen af ​​udviklingen af ​​Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom, har ført til den hypotese, at insulinsignaliseringssvækkelse kan være involveret i sygdomsprocessen. Ved introduktionen af ​​inkretiner såsom GLP-1-analoger som behandlingsmuligheder ved type-2-diabetes er der opstået en øget bevidsthed om den potentielle rolle i lindring af symptomer forbundet med neurodegenerative sygdomme. Faktisk har GLP-1-analoger gavnlige virkninger på hukommelsesdannelse og på synaptisk plasticitet i hjernen i dyremodeller og forhindrer skadelige virkninger af β-amyloid i en rottemodel. Kliniske undersøgelser har endnu ikke bevist disse sammenhænge hos mennesker. Derudover er det velkendt, at GLP-1 og analoger krydser blod-hjerne-barrieren. Med hensyn til iskæmisk skade i slagtilfældemodeller har GLP-1-analoger også tiltrukket sig en vis opmærksomhed. Exenatid (også kendt som exentide-4) infunderet efter fokal hjerneiskæmi har vist sig at reducere infarktvolumen hos mus.

I kliniske forsøg med mennesker undersøgte et nyligt randomiseret klinisk studie effekten af ​​Exendin-4 (Exenatid) på den endelige infarktstørrelse ved myokardieinfarkt. Patienter, der fik Exenatid, havde en tendens til at have en lavere endelig infarktstørrelse og et større redningsindeks vurderet ved hjertemagnetisk resonans 3 måneder efter indekshændelse. Disse resultater er blevet bekræftet i senere forsøg. Det er vigtigt, at forsøgslægemidlet blev administreret til akut syge patienter, der modtog akut revaskularisering for akut myokardieinfarkt, uden øget risiko for bivirkninger, og ingen overskydende bivirkninger inklusive hypoglykæmi eller pancreatitis blev rapporteret.

Restriktiv vs. liberal iltadministration under fravænning fra kredsløbsbypass - Baggrund Fravænning fra kardiopulmonal bypass er en proces, der afslutter den hjertekirurgiske procedure, hvor hjertet er blevet stoppet, og funktionen af ​​hjertet og lungerne er blevet erstattet af en ekstrakorporal blodpumpe og oxygenator. Efter afslutningen af ​​det kirurgiske indgreb får hjertet lov til at begynde at slå og vil gradvist overtage funktionen af ​​den ekstrakorporale bypass. Også patienten ventilerede. Under denne proces er standardproceduren at administrere 100 % FiO2 under fravænningsprocessen for at sikre tilstrækkelig iltforsyning til hjertet og andre organer. FiO2 reduceres ofte i overensstemmelse med patientens behov under overførsel til intensivafdelingen.

Denne undersøgelse antager, at en FiO2 på 50 % er bedre end standard FiO2 på 100 % med hensyn til at reducere forekomsten af ​​de primære og sekundære endepunkter som beskrevet nedenfor, baseret på følgende baggrundsdata.

Prækliniske data tyder på, at hyperoksi øger cerebral skade og neurologisk dysfunktion efter hjerneiskæmi. De fleste data stammer fra hjertestopmodeller, hvor en no-flow-tilstand induceres, og cerebral skade eller neurologisk dysfunktion vurderes. Temmelig små randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) hos mennesker har fundet øgede niveauer af neuronspecifik enolase (NSE), men ikke S-100B hos patienter randomiseret til FiO2=100% sammenlignet med FiO2=30%.

Hyperoksi under og efter iskæmi er blevet undersøgt i flere indstillinger, og en endelig konsensus om dets fordele og farer er endnu ikke etableret. I det følgende bruges udtrykket hyperoksi i situationer, hvor FiO2 øges til niveauer over 50% for enkelheds skyld.

Hyperoksi kan øge risikoen for at udvikle lungeskade (hyperoksi-induceret lungeskade - HALI), som medfører høj morbiditet og dødelighed. Denne tilstand ser dog ud til at kræve flere dage med ekstremt høj FiO2 for at være signifikant, og forskellige ventilationstilstande kan også have en betydelig indvirkning. Risikoen for HALI i forbindelse med kortere perioder med hyperoxi synes lille.

Iskæmisk reperfusionsskade er kun blevet undersøgt i mindre undersøgelser i forhold til kredsløbsbypass uden signifikant indflydelse på størrelsen af ​​stigningen i biomarkører relateret til hjerteskade ifølge en gennemgang af. Iltadministration under transport til primær perkutan koronar intervention (PCI) hos patienter med ST-segment myokardieinfarkt er for nylig blevet forbundet med øget frigivelse af kreatininkinasis og større endelige infarktstørrelser på hjertemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Effekten af ​​kortere forløb med ilttilskud under fravænning fra kredsløbsbypass er endnu ikke undersøgt. En direkte påvirkning af hyperoksi med en stigning i systemisk vaskulær modstand er også blevet foreslået, og hyperoksi er muligvis ikke forbundet med forbedret vævsiltning, mens de kliniske virkninger af dette fund mangler at blive forstået.

En nylig systematisk gennemgang og metaanalyse antydede, at risikoen for infektioner på operationsstedet kan reduceres med hyperoksi. Imidlertid fandt en større RCT i abdominal kirurgi en øget dødelighed med hyperoksi, især hos patienter, der blev opereret for maligne sygdomme.

Sammenfattende kan hyperoksi reducere risici forbundet med kirurgi med hensyn til infektioner på operationsstedet og muligvis reperfusionsskade, hvorimod virkningerne på den samlede fordel i form af dødelighed kan være skadelig. Der er behov for yderligere forskning, og i øjeblikket en ligevægt med hensyn til fordelene ved hyperoksi, når patienter fravænnes fra kredsløbsbypass-udgange. De fleste patienter vil kræve en vis grad af ilttilskud, når lungerne ventileres efter apnø under cirkulationsbypass, og derfor studerer denne undersøgelse pragmatisk en restriktiv (FiO2=50%) versus en liberal oxygeneringsstrategi (FiO2=100%)

Efter åben hjerteoperation ses ofte skader på hjerne, nyrer og myokardiet på grund af organiskæmi. Dyreforsøg såvel som små humane undersøgelser tyder på, at en GLP-1-agonist kan være i stand til at reducere iskæmisk skade. I øjeblikket er der ingen beskyttende behandling tilgængelig.

En GLP-1-agonist har potentialet til at beskytte hjernen, nyrerne og hjertet under åben hjertekirurgi. Behandlingen kan let administreres i kort tid til en stor risikobefolkning. En storstilet randomiseret undersøgelse, der tester effektiviteten af ​​en GLP-1-agonist mod placebo, kan således endeligt afgøre, om patienter vil have gavn af denne behandling givet præoperativt.

Restriktiv kontra liberal iltning under fravænning fra kredsløbsbypass er ikke blevet testet i kliniske spor, og som det ses ovenfor eksisterer der en ligevægt til vurdering af den kliniske nettofordel ved disse strategier.

Klinisk hypotese

1. En GLP-1-agonist startet præoperativt til patienter, der gennemgår koronararterie-bypass-transplantation, vil reducere dødelighed og sygelighed som følge af skader på hjerte, hjerne og nyrer.
2. Restriktiv iltning (FiO2=50%) under fravænning fra kredsløbsbypass under det kirurgiske indgreb vil reducere dødelighed og sygelighed som følge af skader på hjerte, hjerne og nyrer samt reducere betydelig infektion på operationsstedet (kræver kirurgisk debridement og/eller forlængelse af hospitalsindlæggelse) sammenlignet med liberal iltning (FiO2=100%).