GLP-1 och hyperoxi för organskydd vid hjärtkirurgi (GLORIOUS)

Patienter med kranskärlssjukdom (CAD) har associerad aterosklerotisk njur- och cerebral sjukdom som gör dessa organ särskilt sårbara för ischemi under öppen hjärtkirurgi. Vid hjärtcentret på Rigshospitalet i Köpenhamn utför utredarna mer än 1 000 öppna hjärtoperationer årligen. Den primära indikationen är CAD med eller utan tillhörande klaffsjukdom.

Kirurgisk behandling av patienter med CAD utförs som kranskärlsbypasstransplantation (CABG) eller off-pump koronarartär bypasstransplantation (OPCAB). CABG kräver användning av extrakorporeal cirkulation, medan detta inte är fallet för OPCAB.

Under extrakorporeal cirkulation stoppas hjärtat och antikoaguleras. Blod utsätts för konstgjorda ytor och mekanisk stress, vilket potentiellt kan leda till ökad risk för systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS), arteriell emboli och organhyperfusion med risk för multiorgansvikt.

30-dagarsdödligheten efter elektiv CABG är 1-2 %, vilket ökar till 7 % om det är associerat med klaffkirurgi. De äldre patienterna med nedsatt njurfunktion och mer samtidig sjukdom har en 30-dagarsmortalitet så hög som 20 %. Patienter som dör efter öppen hjärtkirurgi har ofta allvarlig hjärtsvikt inklusive kardiogen chock, ocklusion av transplantat eller naturliga kranskärl, njursvikt, stroke/övergående ischemisk attack och svår inflammation före döden.

Förekomsten av njursvikt som kräver dialys är beroende av njurfunktionen före operation. Med fler äldre patienter som opereras ökar denna förekomst. Njursvikt ses ofta i samband med progression av hjärtsvikt eller utveckling av nystartad hjärtsvikt. Faktorer associerade med hjärnans inblandning i hjärtkirurgi är makroemboli, systemisk hypotoni, systemisk venös hypertoni och felfördelning av cerebralt blodflöde. Incidensen av postoperativa kognitiva brister är över 50 % beroende på när detta mäts. Efter 12 månader är siffran cirka 30 %. Kända faktorer förknippade med kognitiva brister är ålder och varaktighet av bypass, men typ av operation (ventilinsättning), temperatur, utrustning (oxygenatorer, filter) och tekniker för avluftning kan vara viktiga. För de neuropsykologiska bristerna är sannolikt mikroemboli, förändrat hjärnflöde och ett systemiskt inflammatoriskt svar involverat. Incidensen av dessa komplikationer under OPCAB är okänd, men förväntas vara något lägre.

Många farmakologiska ingrepp har testats för att skydda hjärnan under operation med varierande grad av framgång (Ketamin vs. Remifentanil, Glukos, insulin, kaliumlösning; Trombocytaktiverande faktorantagonist; Piracetam; Lidokain; Ramacemid; Klometiazol. Ingen av dessa har kommit in i klinisk praxis.

Glukagon-liknande peptid-1 agonist - Bakgrund Exenatid har visat sig vara effektivt för att minska infarktstorleken i en modell av akuta hjärtinfarkter och reperfusion hos svin. Flera djurstudier och några kliniska studier har publicerats som visar en gynnsam effekt av glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) analoger vid behandling av olika degenerativa neurologiska sjukdomar. Det faktum att typ 2-diabetes har visat sig vara associerat med utvecklingen av utvecklingen av Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom har lett till hypotesen att insulinsignalförsämring kan vara inblandad i sjukdomsprocessen. Genom introduktionen av inkretiner såsom GLP-1-analoger som behandlingsalternativ vid typ-2-diabetes har ökad medvetenhet om potentiell roll i förbättringen av symtom associerade med neurodegenerativa sjukdomar uppstått. GLP-1-analoger har faktiskt gynnsamma effekter på minnesbildning och på synaptisk plasticitet i hjärnan i djurmodeller och förhindrar skadliga effekter av β-amyloid i en råttmodell. Kliniska studier har ännu inte bevisat dessa samband hos människor. Dessutom är det välkänt att GLP-1 och analoger passerar blod-hjärnbarriären. När det gäller ischemisk skada i strokemodeller har GLP-1-analoger också uppmärksammats. Exenatid (även känd som exentide-4) som infunderas efter fokal hjärnischemi har visat sig minska infarktvolymen hos möss.

I kliniska tester på människor undersökte en nyligen genomförd randomiserad klinisk studie effekten av Exendin-4 (Exenatid) på den slutliga infarktstorleken vid hjärtinfarkt. Patienter som fick Exenatid tenderade att ha en lägre slutlig infarktstorlek och ett större räddningsindex utvärderat genom hjärtmagnetisk resonans 3 månader efter indexhändelse. Dessa fynd har bekräftats i senare försök. Det är viktigt att det undersökta läkemedlet administrerades till akut sjuka patienter, som fick akut revaskularisering för akut hjärtinfarkt, utan ökad risk för biverkningar, och inga överskott av biverkningar inklusive hypoglykemi eller pankreatit rapporterades.

Restriktiv kontra liberal syreadministration under avvänjning från cirkulationsbypass - Bakgrund Avvänjning från kardiopulmonell bypass är en process som avslutar hjärtkirurgin, under vilken hjärtat har stoppats och funktionen hos hjärtat och lungorna har ersatts av en extrakorporeal blodpump och oxygenator. Efter avslutat kirurgiskt ingrepp får hjärtat börja slå och kommer gradvis att ta över funktionen av den extrakorporeala by-pass. Även patienten ventilerade. Under denna process är standardprocedur för att administrera 100 % FiO2 under avvänjningsprocessen för att säkerställa tillräcklig syretillförsel till hjärtat och andra organ. FiO2 reduceras ofta i enlighet med patientens behov vid överföring till intensivvårdsavdelningen.

Denna studie antar att en FiO2 på 50 % är överlägsen standard FiO2 på 100 % när det gäller att minska förekomsten av de primära och sekundära endpoints som beskrivs nedan, baserat på följande bakgrundsdata.

Prekliniska data tyder på att hyperoxi ökar cerebral skada och neurologisk dysfunktion efter hjärnischemi. De flesta data härrör från hjärtstilleståndsmodeller där ett no-flow state induceras och cerebral skada eller neurologisk dysfunktion bedöms. Ganska små randomiserade kontrollerade studier (RCT) på människor har funnit ökade nivåer av neuronspecifikt enolas (NSE) men inte S-100B hos patienter randomiserade till FiO2=100% jämfört med FiO2=30%.

Hyperoxi under och efter ischemi har undersökts i flera sammanhang, och en slutgiltig konsensus om dess fördelar och faror har ännu inte fastställts. I det följande används termen hyperoxi i situationer där FiO2 ökas till nivåer över 50% för enkelhets skull.

Hyperoxi kan öka risken för att utveckla lungskada (hyperoxiinducerad lungskada - HALI), som medför en hög sjuklighet och mortalitet. Detta tillstånd verkar dock kräva flera dagar med extremt hög FiO2 för att vara signifikant och olika ventilationslägen kan också ha en betydande inverkan. Risken för HALI i samband med kortare perioder av hyperoxi verkar liten.

Ischemi reperfusionsskada har undersökts i mindre studier endast i relation till cirkulationsbypass utan någon signifikant inverkan på storleken på ökningen av biomarkörer relaterade till hjärtskada enligt en recension av. Syreadministrering under transport för primär perkutan kranskärlsintervention (PCI) hos patienter med hjärtinfarkt i ST-segmentet har nyligen associerats med ökad frisättning av kreatininkinas och större slutliga infarktstorlekar på hjärtmagnetisk resonanstomografi (MRT). Effekten av kortare kurer av syrgastillskott under avvänjning från cirkulationsbypass har ännu inte undersökts. En direkt påverkan av hyperoxi med en ökning av systemiskt vaskulärt motstånd har också föreslagits, och hyperoxi kanske inte är associerad med förbättrad vävnadssyresättning, medan de kliniska effekterna av detta fynd återstår att förstå.

En nyligen genomförd systematisk översikt och metaanalys antydde att risken för infektioner på operationsstället kan minska med hyperoxi. En större RCT vid bukkirurgi fann dock en ökad mortalitet med hyperoxi, i synnerhet hos patienter som opererades för maligniteter.

Sammanfattningsvis kan hyperoxi minska riskerna förknippade med kirurgi med avseende på infektioner på operationsstället och möjligen reperfusionsskada, medan effekterna på den totala nyttan i termer av dödlighet kan vara skadlig. Ytterligare forskning behövs, och för tillfället en jämvikt när det gäller fördelarna med hyperoxi vid avvänjning av patienter från cirkulationsbypass-utgångar. De flesta patienter kommer att behöva en viss grad av syretillskott när lungorna ventileras efter apné under cirkulationsbypass, därför studerar denna studie pragmatiskt en restriktiv (FiO2=50 %) kontra en liberal syresättningsstrategi (FiO2=100 %)

Efter öppen hjärtkirurgi ses ofta skador på hjärnan, njurarna och hjärtmuskeln på grund av organischemi. Djurförsök såväl som små humanstudier tyder på att en GLP-1-agonist kan minska ischemisk skada. För närvarande finns ingen skyddsbehandling tillgänglig.

En GLP-1-agonist har potential att skydda hjärnan, njurarna och hjärtat under öppen hjärtkirurgi. Behandlingen kan enkelt ges under en kort tid till en stor riskgrupp. Således kan en storskalig randomiserad studie som testar effektiviteten av en GLP-1-agonist mot placebo definitivt avgöra om patienter kommer att dra nytta av denna behandling som ges preoperativt.

Restriktiv kontra liberal syresättning under avvänjning från cirkulationsbypass har inte testats i kliniska spår och som sett ovan finns en jämvikt för att bedöma den kliniska nettonyttan av dessa strategier.

Klinisk hypotes

1. En GLP-1-agonist som startas preoperativt till patienter som genomgår kranskärlsbypasstransplantation kommer att minska mortalitet och sjuklighet på grund av skador på hjärta, hjärna och njurar.
2. Restriktiv syresättning (FiO2=50%) under avvänjning från cirkulationsbypass under det kirurgiska ingreppet kommer att minska mortalitet och sjuklighet på grund av skador på hjärta, hjärna och njurar samt minska betydande infektion på operationsstället (kräver kirurgisk debridering och/eller förlängd sjukhusvistelse) jämfört med liberal syresättning (FiO2=100%).