GLP-1 ja hyperoksia elinten suojaamiseksi sydänkirurgiassa (GLORIOUS)

Potilailla, joilla on sepelvaltimotauti (CAD), on liittynyt ateroskleroottinen munuais- ja aivosairaus, mikä tekee näistä elimistä erityisen herkkiä iskemialle avosydänleikkauksen aikana. Kööpenhaminan Rigshospitaletin sydänkeskuksessa tutkijat tekevät vuosittain yli 1000 avointa sydänleikkausta. Ensisijainen indikaatio on CAD, johon liittyy tai ei ole liittyvää läppäsairautta.

CAD-potilaiden kirurginen hoito suoritetaan sepelvaltimon ohitusleikkauksena (CABG) tai sepelvaltimon ohitusleikkauksena (OPCAB). CABG edellyttää kehonulkoisen verenkierron käyttöä, kun taas tämä ei ole OPCAB:n tapauksessa.

Kehonulkoisen verenkierron aikana sydän pysähtyy ja antikoaguloituu. Veri altistuu keinotekoisille pinnoille ja mekaaniselle rasitukselle, mikä saattaa lisätä systeemisen tulehdusreaktion oireyhtymän (SIRS), valtimoembolian ja elinten hypoperfuusion riskiä, ​​mikä voi aiheuttaa usean elimen vajaatoiminnan.

Elektiivisen CABG:n jälkeinen 30 päivän kuolleisuus on 1-2 %, joka nousee 7 %:iin, jos se liittyy läppäleikkaukseen. Iäkkäillä potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta ja muita samanaikaisia ​​sairauksia, 30 päivän kuolleisuus on jopa 20 %. Potilailla, jotka kuolevat avosydänleikkauksen jälkeen, on usein vaikea sydämen vajaatoiminta, mukaan lukien kardiogeeninen sokki, siirteiden tai alkuperäisten sepelvaltimoiden tukkeuma, munuaisten vajaatoiminta, aivohalvaus/ ohimenevä iskeeminen kohtaus ja vakava tulehdus ennen kuolemaa.

Dialyysihoitoa vaativan munuaisten vajaatoiminnan ilmaantuvuus riippuu munuaisten toiminnasta ennen leikkausta. Kun yhä useammat iäkkäät potilaat joutuvat leikkaukseen, tämä ilmaantuvuus lisääntyy. Munuaisten vajaatoiminta nähdään usein yhdessä sydämen vajaatoiminnan etenemisen tai uuden sydämen vajaatoiminnan kehittymisen kanssa. Aivojen osallistumiseen sydänkirurgiaan liittyvät tekijät ovat makroembolia, systeeminen hypotensio, systeeminen laskimoiden verenpainetauti ja aivoverenkierron epäjakauma. Postoperatiivisten kognitiivisten puutteiden ilmaantuvuus on yli 50 % riippuen siitä, milloin tämä mitataan. 12 kuukauden jälkeen luku on noin 30 %. Tunnettuja kognitiivisiin häiriöihin liittyviä tekijöitä ovat ikä ja ohituksen kesto, mutta leikkauksen tyyppi (venttiilin asettaminen), lämpötila, laitteet (happilaitteet, suodattimet) ja ilmanpoistotekniikat voivat olla tärkeitä. Neuropsykologisiin puutteisiin liittyy todennäköisesti mikroembolia, muuttunut aivovirtaus ja systeeminen tulehdusvaste. Näiden komplikaatioiden ilmaantuvuus OPCAB:n aikana ei ole tiedossa, mutta sen odotetaan olevan hieman pienempi.

Monia farmakologisia toimenpiteitä on testattu aivojen suojaamiseksi leikkauksen aikana vaihtelevalla menestyksellä (ketamiini vs. remifentaniili, glukoosi, insuliini, kaliumliuos; verihiutaleiden aktivointitekijän antagonisti; pirasetaami; lidokaiini; ramasemidi; klometiotsoli). Mikään näistä ei ole päässyt kliiniseen käytäntöön.

Glukagonin kaltainen peptidi-1 agonisti - Tausta Eksenatidin on osoitettu olevan tehokas vähentämään infarktin kokoa akuutin sydäninfarktin ja reperfuusion mallissa sioilla. Useita eläintutkimuksia ja joitakin kliinisiä tutkimuksia on julkaistu, jotka osoittavat glukagonin kaltaisten peptidi-1:n (GLP-1) analogien hyödyllisen vaikutuksen erilaisten rappeuttavien neurologisten sairauksien hoidossa. Se, että tyypin 2 diabeteksen on osoitettu liittyvän Alzheimerin taudin ja Parkinsonin taudin kehittymiseen, on johtanut olettamukseen, että insuliinin signaalin heikkeneminen voisi olla osallisena sairausprosessissa. Kun inkretiinit, kuten GLP-1-analogit, otettiin käyttöön hoitovaihtoehtoina tyypin 2 diabeteksessa, tietoisuus mahdollisesta roolista neurodegeneratiivisiin sairauksiin liittyvien oireiden lievittämisessä on lisääntynyt. Itse asiassa GLP-1-analogeilla on edullisia vaikutuksia muistin muodostukseen ja synaptiseen plastisuuteen aivoissa eläinmalleissa, ja ne estävät β-amyloidin haitallisia vaikutuksia rottamallissa. Kliiniset tutkimukset eivät ole vielä osoittaneet näitä assosiaatioita ihmisillä. Lisäksi tiedetään hyvin, että GLP-1 ja sen analogit läpäisevät veri-aivoesteen. Mitä tulee iskeemiseen vaurioon aivohalvausmalleissa, GLP-1-analogit ovat myös herättäneet huomiota. Fokaalisen aivoiskemian jälkeen infusoidun eksenatidin (tunnetaan myös nimellä eksentidi-4) on osoitettu vähentävän infarktin määrää hiirillä.

Hiljattain tehdyssä satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa ihmisillä tutkittiin eksendiini-4:n (eksenatidi) vaikutusta lopulliseen infarktin kokoon sydäninfarktissa. Exenatidia saaneilla potilailla oli taipumus olla pienempi lopullinen infarktin koko ja suurempi pelastusindeksi, joka arvioitiin sydämen magneettiresonanssilla 3 kuukautta indeksitapahtuman jälkeen. Nämä havainnot on vahvistettu myöhemmissä kokeissa. Tärkeää on, että tutkimuslääkettä annettiin akuutisti sairaille potilaille, jotka saivat akuuttia revaskularisaatiota akuutin sydäninfarktin vuoksi, eikä haittatapahtumien riskiä ollut lisääntynyt, eikä ylimääräisiä haittatapahtumia, mukaan lukien hypoglykemia tai haimatulehdus, raportoitu.

Rajoittava vs. vapaa hapen antaminen verenkierron ohituksesta vieroituksen aikana - Tausta Vieroitus sydän- ja keuhkoputkesta on sydänleikkauksen loppuun saatava prosessi, jonka aikana sydän on pysäytetty ja sydämen ja keuhkojen toiminta on korvattu kehonulkoinen veripumppu ja hapetin. Kirurgisen toimenpiteen päätyttyä sydämen annetaan alkaa lyödä, ja se ottaa vähitellen haltuunsa kehonulkoisen ohituksen toiminnan. Myös potilas tuuletettiin. Tämän prosessin aikana on vakiomenettely, jossa annetaan 100 % FiO2:ta vieroitusprosessin aikana, jotta varmistetaan riittävä hapen saanti sydämeen ja muihin elimiin. FiO2:ta alennetaan usein potilaan tarpeiden mukaan teho-osastolle siirron aikana.

Tässä tutkimuksessa oletetaan, että 50 %:n FiO2 on parempi kuin tavallinen 100 %:n FiO2, kun se vähentää primaaristen ja toissijaisten päätetapahtumien esiintyvyyttä alla kuvatulla tavalla seuraavien taustatietojen perusteella.

Prekliiniset tiedot viittaavat siihen, että hyperoksia lisää aivovaurioita ja neurologisia toimintahäiriöitä aivoiskemian jälkeen. Suurin osa tiedoista on peräisin sydämenpysähdysmalleista, joissa indusoidaan ei-virtaustila ja arvioidaan aivovaurioita tai neurologisia toimintahäiriöitä. Melko pienet satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT:t) ihmisillä ovat löytäneet kohonneita neuronispesifisen enolaasin (NSE) tasoja, mutta eivät S-100B:tä potilailla, jotka on satunnaistettu FiO2:een = 100 % verrattuna FiO2:een = 30 %.

Hyperoksiaa iskemian aikana ja sen jälkeen on tutkittu useissa ympäristöissä, eikä lopullista yksimielisyyttä sen eduista ja vaaroista ole vielä saatu aikaan. Seuraavassa termiä hyperoksia käytetään tilanteissa, joissa FiO2 nostetaan yksinkertaisuuden vuoksi yli 50 %:iin.

Hyperoksia voi lisätä riskiä sairastua keuhkovaurioon (hyperoksian aiheuttama keuhkovaurio – HALI), johon liittyy korkea sairastuvuus ja kuolleisuus. Tämä tila näyttää kuitenkin vaativan useita päiviä äärimmäisen korkeaa FiO2:ta ollakseen merkittävä, ja myös erilaisilla tuuletustavoilla voi olla merkittävä vaikutus. Lyhyempiin hyperoksiajaksoihin liittyvä HALI-riski näyttää pieneltä.

Iskemian reperfuusiovauriota on tutkittu pienemmissä tutkimuksissa vain verenkierron ohituksen yhteydessä, eikä sillä ole merkittävää vaikutusta sydänvaurioon liittyvien biomarkkerien lisääntymisen suuruuteen. Hapen antaminen kuljetuksen aikana primaarista perkutaanista sepelvaltimointerventiota (PCI) varten potilaille, joilla on ST-segmentin sydäninfarkti, on viime aikoina liitetty lisääntyneeseen kreatiniinikinaasin vapautumiseen ja suurempaan lopulliseen infarktin kokoon sydämen magneettikuvauksessa (MRI). Lyhyempien happilisähoitojaksojen vaikutusta verenkierron ohituksesta vieroituksen aikana ei ole vielä tutkittu. Hyperoksian suoraa vaikutusta systeemisen verisuoniresistenssin lisääntymiseen on myös ehdotettu, eikä hyperoksia välttämättä liity parantuneeseen kudosten hapettumiseen, vaikka tämän löydön kliiniset vaikutukset jäävät ymmärtämättä.

Äskettäinen systemaattinen katsaus ja metaanalyysi viittaavat siihen, että leikkauskohdan infektioiden riskiä voidaan vähentää hyperoksialla. Vatsaleikkauksessa tehdyssä suuremmassa RCT:ssä havaittiin kuitenkin lisääntynyt kuolleisuus hyperoksiaan, erityisesti potilailla, joille tehtiin pahanlaatuisten kasvainten leikkaus.

Yhteenvetona voidaan todeta, että hyperoksia voi vähentää kirurgiaan liittyviä riskejä leikkauskohdan infektioiden ja mahdollisesti reperfuusiovaurioiden osalta, kun taas vaikutukset kokonaishyötyyn kuolleisuuden kannalta voivat olla haitallisia. Lisätutkimusta tarvitaan ja toistaiseksi selvitystä hyperoksian hyödyistä vieroitettuna potilaita verenkierron ohitusajoista. Useimmat potilaat tarvitsevat jonkin verran happilisää, kun keuhkoja ventiloidaan apnean jälkeen verenkierron ohituksen aikana, joten tämä tutkimus tutkii pragmaattisesti rajoittavaa (FiO2 = 50 %) vs. vapaata hapetusstrategiaa (FiO2 = 100 %).

Avosydänleikkauksen jälkeen aivot, munuaiset ja sydänlihas vaurioituvat usein eliniskemian vuoksi. Eläinkokeet sekä pienet ihmistutkimukset viittaavat siihen, että GLP-1-agonisti saattaa pystyä vähentämään iskeemisiä vaurioita. Tällä hetkellä suojaavaa hoitoa ei ole saatavilla.

GLP-1-agonisti pystyy suojaamaan aivoja, munuaisia ​​ja sydäntä avoimen sydänleikkauksen aikana. Hoitoa voidaan helposti antaa lyhyen aikaa suurelle riskiryhmälle. Näin ollen laajamittainen satunnaistettu tutkimus, jossa testataan GLP-1-agonistin tehoa lumelääkettä vastaan, voi lopullisesti määrittää, hyötyvätkö potilaat tästä ennen leikkausta annetusta hoidosta.

Rajoittavaa vs. liberaalia hapetusta vieroituksen aikana verenkierron ohituksesta ei ole testattu kliinisissä tutkimuksissa, ja kuten edellä näkyy, on olemassa tasapaino näiden strategioiden kliinisen nettohyödyn arvioimiseksi.

Kliininen hypoteesi

1. GLP-1-agonisti, joka aloitettiin ennen leikkausta potilaille, joille tehdään sepelvaltimon ohitusleikkaus, vähentää kuolleisuutta ja sairastuvuutta sydämen, aivojen ja munuaisten vaurioista.
2. Rajoittava hapetus (FiO2 = 50 %) vieroituksen aikana verenkierron ohituksesta kirurgisen toimenpiteen aikana vähentää kuolleisuutta ja sairastuvuutta sydämen, aivojen ja munuaisten vaurioista sekä vähentää merkittävää leikkauskohdan infektiota (joka vaatii kirurgista puhdistusta ja/tai sairaalahoidon pidentämistä) verrattuna vapaaseen hapettumiseen (FiO2=100 %).