GLP-1 e hiperoxia para la protección de órganos en cirugía cardíaca (GLORIOUS)

Los pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) tienen enfermedad renal y cerebral aterosclerótica asociada, lo que hace que estos órganos sean especialmente vulnerables a la isquemia durante la cirugía a corazón abierto. En el Heart Center de Rigshospitalet en Copenhague, los investigadores realizan más de 1000 operaciones de cirugía a corazón abierto al año. La indicación primaria es CAD con o sin enfermedad valvular asociada.

El tratamiento quirúrgico de pacientes con CAD se realiza como injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) o injerto de derivación de arteria coronaria sin circulación extracorpórea (OPCAB). CABG requiere el uso de circulación extracorpórea, mientras que este no es el caso de OPCAB.

Durante la circulación extracorpórea, el corazón se detiene y se anticoagula. La sangre se expone a superficies artificiales y estrés mecánico, lo que puede dar como resultado un mayor riesgo de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), émbolos arteriales e hipoperfusión de órganos con el potencial de falla multiorgánica.

La mortalidad a los 30 días después de la CABG electiva es del 1 al 2%, aumentando al 7% si se asocia con cirugía valvular. Los pacientes ancianos con función renal reducida y más enfermedades concomitantes tienen una mortalidad a los 30 días de hasta el 20%. Los pacientes que mueren después de una cirugía a corazón abierto a menudo tienen insuficiencia cardíaca grave, incluido shock cardiogénico, oclusión de injertos o arterias coronarias nativas, insuficiencia renal, accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio e inflamación grave antes de la muerte.

La incidencia de insuficiencia renal que requiere diálisis depende de la función renal antes de la cirugía. Con más pacientes de edad avanzada que se someten a cirugía, esta incidencia está aumentando. La insuficiencia renal a menudo se observa junto con la progresión de la insuficiencia cardíaca o el desarrollo de insuficiencia cardíaca de nueva aparición. Los factores asociados a la afectación cerebral en la cirugía cardiaca son la macroembolia, la hipotensión sistémica, la hipertensión venosa sistémica y la mala distribución del flujo sanguíneo cerebral. La incidencia de déficits cognitivos postoperatorios está por encima del 50% dependiendo de cuándo se mida. Después de 12 meses la cifra es de aproximadamente el 30%. Los factores conocidos asociados con los déficits cognitivos son la edad y la duración de la derivación, sin embargo, el tipo de cirugía (inserción de válvula), la temperatura, el equipo (oxigenadores, filtros) y las técnicas de desaireación pueden ser importantes. Para los déficits neuropsicológicos probablemente estén involucrados microembolismo, flujo cerebral alterado y una respuesta inflamatoria sistémica. Se desconoce la incidencia de estas complicaciones durante OPCAB, pero se espera que sea ligeramente menor.

Se han probado muchas intervenciones farmacológicas para proteger el cerebro durante la cirugía con diversos grados de éxito (ketamina vs. remifentanilo, glucosa, insulina, solución de potasio; antagonista del factor activador de plaquetas; piracetam; lidocaína; ramacemida; clometiozol. Ninguno de estos ha llegado a la práctica clínica.

Agonista del péptido 1 similar al glucagón: antecedentes Se ha demostrado que la exenatida es eficaz para reducir el tamaño del infarto en un modelo de infarto agudo de miocardio y reperfusión en cerdos. Se han publicado varios estudios en animales y algunos estudios clínicos que demuestran un efecto beneficioso de los análogos del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) en el tratamiento de diversas enfermedades neurológicas degenerativas. El hecho de que se haya demostrado que la diabetes tipo 2 está asociada con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson ha llevado a la hipótesis de que el deterioro de la señalización de la insulina podría estar involucrado en el proceso de la enfermedad. Con la introducción de incretinas como los análogos de GLP-1 como opciones de tratamiento en la diabetes tipo 2, ha surgido una mayor conciencia del papel potencial en la mejora de los síntomas asociados con las enfermedades neurodegenerativas. De hecho, los análogos de GLP-1 tienen efectos beneficiosos sobre la formación de la memoria y sobre la plasticidad sináptica en el cerebro en modelos animales, y evitan los efectos perjudiciales de la β-amiloide en un modelo de rata. Los estudios clínicos aún tienen que probar estas asociaciones en humanos. Además, es bien sabido que GLP-1 y sus análogos atraviesan la barrera hematoencefálica. En cuanto a la lesión isquémica en modelos de ictus, los análogos de GLP-1 también han llamado la atención. Se ha demostrado que la exenatida (también conocida como exentida-4) infundida después de una isquemia cerebral focal reduce el volumen del infarto en ratones.

En pruebas clínicas en humanos, un estudio clínico aleatorizado reciente investigó el efecto de Exendin-4 (Exenatide) sobre el tamaño final del infarto en el infarto de miocardio. Los pacientes que recibieron Exenatide tendieron a tener un infarto final más bajo y un índice de recuperación mayor evaluado por resonancia magnética cardíaca 3 meses después del evento índice. Estos hallazgos han sido confirmados en ensayos posteriores. Es importante destacar que el fármaco en investigación se administró en pacientes con enfermedades agudas, que recibieron revascularización aguda por infarto agudo de miocardio, sin un mayor riesgo de eventos adversos, y no se informó un exceso de eventos adversos, como hipoglucemia o pancreatitis.

Administración de oxígeno restrictiva vs. liberal durante el retiro del bypass circulatorio - Antecedentes El retiro del bypass cardiopulmonar es un proceso que completa el procedimiento de cirugía cardíaca, durante el cual se detiene el corazón y se sustituye la función del corazón y los pulmones por una bomba de sangre extracorpórea y oxigenador. Después de la finalización del procedimiento quirúrgico, se permite que el corazón comience a latir y asumirá gradualmente la función de derivación extracorpórea. También el paciente ventilado. Durante este proceso es un procedimiento estándar administrar FiO2 al 100 % durante el proceso de destete para garantizar un suministro suficiente de oxígeno al corazón y otros órganos. La FiO2 a menudo se reduce según las necesidades del paciente durante el traslado a la unidad de cuidados intensivos.

Este estudio plantea la hipótesis de que una FiO2 del 50 % es superior a la FiO2 estándar del 100 % en la reducción de la incidencia de los criterios de valoración primarios y secundarios, como se describe a continuación, según los siguientes datos de referencia.

Los datos preclínicos sugieren que la hiperoxia aumenta el daño cerebral y la disfunción neurológica después de la isquemia cerebral. La mayoría de los datos provienen de modelos de paro cardíaco en los que se induce un estado sin flujo y se evalúa la lesión cerebral o la disfunción neurológica. Ensayos controlados aleatorios (RCT) bastante pequeños en humanos han encontrado niveles elevados de enolasa específica de neuronas (NSE), pero no S-100B en pacientes asignados al azar a FiO2 = 100% en comparación con FiO2 = 30%.

La hiperoxia durante y después de la isquemia se ha investigado en varios entornos y aún no se ha establecido un consenso final sobre sus beneficios y riesgos. A continuación, el término hiperoxia se utiliza en situaciones en las que la FiO2 aumenta a niveles superiores al 50 % para simplificar.

La hiperoxia puede aumentar el riesgo de desarrollar lesión pulmonar (lesión pulmonar inducida por hiperoxia - HALI), que conlleva una alta morbilidad y mortalidad. Sin embargo, esta condición parece requerir varios días de FiO2 extremadamente alta para ser significativa y varios modos de ventilación también pueden tener un impacto significativo. El riesgo de HALI asociado con períodos más cortos de hiperoxia parece pequeño.

La lesión por reperfusión por isquemia se ha investigado en estudios más pequeños solo en relación con el bypass circulatorio sin un impacto significativo en la magnitud del aumento de los biomarcadores relacionados con la lesión cardíaca según una revisión realizada por. La administración de oxígeno durante el transporte para la intervención coronaria percutánea (ICP) primaria en pacientes con infarto de miocardio del segmento ST se ha asociado recientemente con una mayor liberación de creatinina quinasa y un mayor tamaño final de los infartos en la resonancia magnética (RM) cardíaca. Aún no se ha investigado el impacto de cursos más cortos de suplemento de oxígeno durante el destete del bypass circulatorio. También se ha sugerido una influencia directa de la hiperoxia con un aumento de la resistencia vascular sistémica, y es posible que la hiperoxia no esté asociada con una mejor oxigenación tisular, mientras que los efectos clínicos de este hallazgo aún no se conocen.

Una revisión sistemática y un metanálisis recientes sugirieron que el riesgo de infecciones del sitio quirúrgico puede reducirse con la hiperoxia. Sin embargo, un ECA más grande en cirugía abdominal encontró una mayor mortalidad con hiperoxia, en particular en pacientes sometidos a cirugía por neoplasias malignas.

En resumen, la hiperoxia puede reducir los riesgos asociados con la cirugía con respecto a las infecciones del sitio quirúrgico y posiblemente la lesión por reperfusión, mientras que los efectos sobre el beneficio general en términos de mortalidad pueden ser perjudiciales. Se necesita más investigación y, por el momento, un equilibrio con respecto a los beneficios de la hiperoxia cuando se desconecta a los pacientes de las salidas de derivación circulatoria. La mayoría de los pacientes requerirán algún grado de suplemento de oxígeno cuando los pulmones se ventilan después de la apnea durante el bypass circulatorio, por lo tanto, este estudio estudia pragmáticamente una estrategia de oxigenación restrictiva (FiO2 = 50%) versus liberal (FiO2 = 100%).

Después de una cirugía a corazón abierto, se observa con frecuencia daño en el cerebro, los riñones y el miocardio debido a la isquemia del órgano. Los experimentos con animales, así como pequeños estudios en humanos, sugieren que un agonista de GLP-1 puede reducir el daño isquémico. Actualmente, no existe un tratamiento protector disponible.

Un agonista de GLP-1 tiene el potencial de proteger el cerebro, los riñones y el corazón durante la cirugía a corazón abierto. El tratamiento se puede administrar fácilmente durante un período breve a una gran población en riesgo. Por lo tanto, un estudio aleatorizado a gran escala que pruebe la eficacia de un agonista de GLP-1 frente a un placebo puede determinar de manera concluyente si los pacientes se beneficiarán de este tratamiento administrado antes de la operación.

La oxigenación restrictiva frente a la liberal durante el destete del bypass circulatorio no se ha probado en ensayos clínicos y, como se vio anteriormente, existe un equilibrio para evaluar el beneficio clínico neto de estas estrategias.

Hipótesis Clínica

1. Un agonista de GLP-1 iniciado antes de la operación en pacientes que se someten a un injerto de derivación de la arteria coronaria reducirá la mortalidad y la morbilidad debidas al daño al corazón, el cerebro y los riñones.
2. La oxigenación restrictiva (FiO2=50 %) durante el destete del bypass circulatorio durante el procedimiento quirúrgico reducirá la mortalidad y la morbilidad debido al daño al corazón, el cerebro y los riñones, así como también reducirá la infección significativa del sitio quirúrgico (que requiere desbridamiento quirúrgico y/o prolongación de la hospitalización) en comparación con la oxigenación liberal (FiO2=100%).