GLP-1 e iperossia per la protezione degli organi in cardiochirurgia (GLORIOUS)

I pazienti con malattia coronarica (CAD) hanno associato una malattia renale e cerebrale aterosclerotica che rende questi organi particolarmente vulnerabili all'ischemia durante la chirurgia a cuore aperto. Presso l'Heart Center del Rigshospitalet di Copenhagen gli investigatori eseguono più di 1000 operazioni di chirurgia a cuore aperto all'anno. L'indicazione primaria è la CAD con o senza patologia valvolare associata.

Il trattamento chirurgico dei pazienti con CAD viene eseguito come bypass coronarico (CABG) o bypass coronarico off-pump (OPCAB). CABG richiede l'uso della circolazione extracorporea, mentre questo non è il caso di OPCAB.

Durante la circolazione extracorporea il cuore viene arrestato e anticoagulato. Il sangue è esposto a superfici artificiali e stress meccanico, con potenziale aumento del rischio di sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), embolia arteriosa e ipoperfusione d'organo con potenziale insufficienza multiorgano.

La mortalità a 30 giorni dopo CABG elettivo è dell'1-2%, aumentando al 7% se associata a chirurgia valvolare. I pazienti anziani con funzionalità renale ridotta e più malattie concomitanti hanno una mortalità a 30 giorni che arriva fino al 20%. I pazienti che muoiono a seguito di un intervento chirurgico a cuore aperto presentano spesso una grave insufficienza cardiaca che include shock cardiogeno, occlusione di innesti o arterie coronarie native, insufficienza renale, ictus/attacco ischemico transitorio e grave infiammazione prima della morte.

L'incidenza di insufficienza renale che richiede la dialisi dipende dalla funzione renale prima dell'intervento chirurgico. Con più pazienti anziani sottoposti a intervento chirurgico, questa incidenza è in aumento. L'insufficienza renale è spesso osservata in concomitanza con la progressione dell'insufficienza cardiaca o lo sviluppo di insufficienza cardiaca di nuova insorgenza. I fattori associati al coinvolgimento cerebrale in cardiochirurgia sono la macroembolia, l'ipotensione sistemica, l'ipertensione venosa sistemica e la maldistribuzione del flusso sanguigno cerebrale. L'incidenza dei deficit cognitivi postoperatori è superiore al 50% a seconda di quando viene misurata. Dopo 12 mesi la cifra è di circa il 30%. I fattori noti associati ai deficit cognitivi sono l'età e la durata del bypass, tuttavia il tipo di intervento chirurgico (inserimento della valvola), la temperatura, le apparecchiature (ossigenatori, filtri) e le tecniche di disaerazione possono essere importanti. Per i deficit neuropsicologici sono probabilmente coinvolti microembolia, flusso cerebrale alterato e una risposta infiammatoria sistemica. L'incidenza di queste complicanze durante l'OPCAB non è nota, ma dovrebbe essere leggermente inferiore.

Molti interventi farmacologici sono stati testati per proteggere il cervello durante l'intervento chirurgico con vari gradi di successo (Ketamina vs. Remifentanil, Glucosio, insulina, soluzione di potassio; Antagonista del fattore di attivazione piastrinica; Piracetam; Lidocaina; Ramacemide; Clometiozolo. Nessuno di questi è entrato nella pratica clinica.

Agonista del peptide-1 simile al glucagone - Contesto Exenatide si è dimostrato efficace nel ridurre le dimensioni dell'infarto in un modello di infarto miocardico acuto e riperfusione nei suini. Sono stati pubblicati diversi studi sugli animali e alcuni studi clinici che dimostrano un effetto benefico degli analoghi del glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) nel trattamento di varie malattie neurologiche degenerative. Il fatto che il diabete di tipo 2 abbia dimostrato di essere associato allo sviluppo del morbo di Alzheimer e del morbo di Parkinson ha portato all'ipotesi che la compromissione della segnalazione dell'insulina possa essere coinvolta nel processo patologico. Con l'introduzione di incretine come gli analoghi del GLP-1 come opzioni terapeutiche nel diabete di tipo 2, è emersa una maggiore consapevolezza del potenziale ruolo nel miglioramento dei sintomi associati alle malattie neurodegenerative. Infatti gli analoghi del GLP-1 hanno effetti benefici sulla formazione della memoria e sulla plasticità sinaptica nel cervello in modelli animali, e prevengono gli effetti dannosi del β-amiloide in un modello di ratto. Gli studi clinici devono ancora dimostrare queste associazioni negli esseri umani. Inoltre è ben noto che il GLP-1 e gli analoghi attraversano la barriera emato-encefalica. Per quanto riguarda il danno ischemico nei modelli di ictus, anche gli analoghi del GLP-1 hanno attirato una certa attenzione. Exenatide (noto anche come exentide-4) infuso dopo ischemia cerebrale focale ha dimostrato di ridurre il volume dell'infarto nei topi.

Nei test clinici sugli esseri umani un recente studio clinico randomizzato ha studiato l'effetto di Exendin-4 (Exenatide) sulla dimensione finale dell'infarto nell'infarto del miocardio. I pazienti trattati con Exenatide tendevano ad avere una dimensione finale dell'infarto inferiore e un indice di salvataggio più ampio valutato mediante risonanza magnetica cardiaca 3 mesi dopo l'evento indice. Questi risultati sono stati confermati in studi successivi. È importante sottolineare che il farmaco sperimentale è stato somministrato a pazienti in fase acuta, sottoposti a rivascolarizzazione acuta per infarto miocardico acuto, senza aumento del rischio di eventi avversi e non sono stati segnalati eventi avversi in eccesso tra cui ipoglicemia o pancreatite.

Somministrazione di ossigeno restrittiva o liberale durante lo svezzamento dal by-pass circolatorio - Contesto Lo svezzamento dal bypass cardiopolmonare è un processo che completa la procedura di cardiochirurgia, durante il quale il cuore è stato fermato e la funzione del cuore e dei polmoni è stata sostituita da un pompa extracorporea e ossigenatore. Dopo il completamento della procedura chirurgica, il cuore può iniziare a battere e gradualmente assumerà la funzione di by-pass extracorporeo. Anche il paziente ventilato. Durante questo processo è una procedura standard per somministrare il 100% di FiO2 durante il processo di svezzamento per garantire un sufficiente apporto di ossigeno al cuore e ad altri organi. La FiO2 viene spesso ridotta in base alle esigenze del paziente durante il trasferimento all'unità di terapia intensiva.

Questo studio ipotizza che una FiO2 del 50% sia superiore alla FiO2 standard del 100% nel ridurre l'incidenza degli endpoint primari e secondari come descritto di seguito, sulla base dei seguenti dati di base.

I dati preclinici suggeriscono che l'iperossia aumenta il danno cerebrale e la disfunzione neurologica a seguito di ischemia cerebrale. La maggior parte dei dati proviene da modelli di arresto cardiaco in cui viene indotto uno stato di assenza di flusso e viene valutata la lesione cerebrale o la disfunzione neurologica. Studi randomizzati controllati (RCT) piuttosto piccoli nell'uomo hanno riscontrato livelli aumentati di enolasi neurone-specifica (NSE) ma non S-100B in pazienti randomizzati a FiO2=100% rispetto a FiO2=30%.

L'iperossia durante e dopo l'ischemia è stata studiata in diversi contesti e non è ancora stato stabilito un consenso finale sui suoi benefici e rischi. Nel seguito il termine iperossia viene utilizzato in situazioni in cui la FiO2 è aumentata a livelli superiori al 50% per semplicità.

L'iperossia può aumentare il rischio di sviluppare danno polmonare (danno polmonare indotto da iperossia - HALI), che comporta un'elevata morbilità e mortalità. Tuttavia, questa condizione sembra richiedere diversi giorni di FiO2 estremamente elevata per essere significativa e anche varie modalità di ventilazione possono avere un impatto significativo. Il rischio di HALI associato a periodi più brevi di iperossia sembra piccolo.

Il danno da riperfusione da ischemia è stato studiato in studi più piccoli solo in relazione al bypass circolatorio senza alcun impatto significativo sull'entità dell'aumento dei biomarcatori correlati al danno cardiaco secondo una revisione di. La somministrazione di ossigeno durante il trasporto per l'intervento coronarico percutaneo primario (PCI) in pazienti con infarto miocardico del segmento ST è stata recentemente associata a un aumento del rilascio di creatinina chinasi e a dimensioni finali dell'infarto più grandi alla risonanza magnetica cardiaca (MRI). L'impatto di cicli più brevi di integrazione di ossigeno durante lo svezzamento dal bypass circolatorio deve ancora essere studiato. È stata anche suggerita un'influenza diretta dell'iperossia con un aumento delle resistenze vascolari sistemiche e l'iperossia potrebbe non essere associata a una migliore ossigenazione dei tessuti, mentre gli effetti clinici di questa scoperta restano da comprendere.

Una recente revisione sistematica e meta-analisi ha suggerito che il rischio di infezioni del sito chirurgico può essere ridotto con l'iperossia. Tuttavia, un RCT più ampio nella chirurgia addominale ha riscontrato un aumento della mortalità con iperossia, in particolare nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico per tumori maligni.

In sintesi, l'iperossia può ridurre i rischi associati alla chirurgia per quanto riguarda le infezioni del sito chirurgico e possibilmente lesioni da riperfusione, mentre gli effetti sul beneficio complessivo in termini di mortalità possono essere dannosi. Sono necessarie ulteriori ricerche e per il momento un equilibrio per quanto riguarda i benefici dell'iperossia durante lo svezzamento dei pazienti dalle uscite di bypass circolatorio. La maggior parte dei pazienti richiederà un certo grado di supplemento di ossigeno quando i polmoni vengono ventilati dopo l'apnea durante il bypass circolatorio, quindi questo studio studia pragmaticamente una strategia di ossigenazione restrittiva (FiO2=50%) rispetto a una liberale (FiO2=100%)

Dopo un intervento chirurgico a cuore aperto si osservano spesso danni al cervello, ai reni e al miocardio a causa dell'ischemia d'organo. Esperimenti su animali e piccoli studi sull'uomo suggeriscono che un agonista del GLP-1 potrebbe essere in grado di ridurre il danno ischemico. Attualmente non è disponibile alcun trattamento protettivo.

Un agonista del GLP-1 ha il potenziale per proteggere il cervello, i reni e il cuore durante la chirurgia a cuore aperto. Il trattamento può essere facilmente somministrato per un breve periodo a una vasta popolazione a rischio. Pertanto, uno studio randomizzato su larga scala che testa l'efficacia di un agonista del GLP-1 rispetto al placebo può determinare in modo definitivo se i pazienti trarranno beneficio da questo trattamento somministrato prima dell'intervento.

L'ossigenazione restrittiva rispetto a quella liberale durante lo svezzamento dal bypass circolatorio non è stata testata in studi clinici e, come visto sopra, esiste un equilibrio per valutare il beneficio clinico netto di queste strategie.

Ipotesi Clinica

1. Un agonista del GLP-1 somministrato prima dell'intervento ai pazienti sottoposti a bypass coronarico ridurrà la mortalità e la morbilità dovute a danni al cuore, al cervello e ai reni.
2. L'ossigenazione restrittiva (FiO2=50%) durante lo svezzamento dal bypass circolatorio durante la procedura chirurgica ridurrà la mortalità e la morbilità dovute a danni al cuore, al cervello e ai reni, nonché una significativa infezione del sito chirurgico (che richiede lo sbrigliamento chirurgico e/o il prolungamento del ricovero) rispetto all'ossigenazione liberale (FiO2=100%).