GLP-1 e Hiperóxia para Proteção de Órgãos em Cirurgia Cardíaca (GLORIOUS)

Pacientes com doença arterial coronariana (DAC) têm doença aterosclerótica renal e cerebral associada, tornando esses órgãos especialmente vulneráveis ​​à isquemia durante a cirurgia de coração aberto. No Heart Center em Rigshospitalet em Copenhague, os investigadores realizam mais de 1.000 operações de cirurgia cardíaca aberta anualmente. A indicação primária é DAC com ou sem doença valvular associada.

O tratamento cirúrgico de pacientes com DAC é realizado como cirurgia de revascularização miocárdica (CABG) ou cirurgia de revascularização do miocárdio sem circulação extracorpórea (OPCAB). A CABG requer o uso de circulação extracorpórea, o que não é o caso da OPCAB.

Durante a circulação extracorpórea, o coração é parado e anticoagulado. O sangue é exposto a superfícies artificiais e estresse mecânico, resultando potencialmente em risco aumentado de síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), embolia arterial e hipoperfusão de órgãos com potencial para falência de múltiplos órgãos.

A mortalidade em 30 dias após CRM eletiva é de 1-2%, aumentando para 7% se associada à cirurgia valvular. Os pacientes idosos com função renal reduzida e mais doença concomitante apresentam mortalidade em 30 dias de até 20%. Pacientes que morrem após cirurgia de coração aberto geralmente apresentam insuficiência cardíaca grave, incluindo choque cardiogênico, oclusão de enxertos ou artérias coronárias nativas, insuficiência renal, acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório e inflamação grave antes da morte.

A incidência de insuficiência renal que requer diálise depende da função renal antes da cirurgia. Com mais pacientes idosos submetidos à cirurgia, essa incidência está aumentando. A insuficiência renal é frequentemente observada em conjunto com a progressão da insuficiência cardíaca ou o desenvolvimento de uma nova insuficiência cardíaca. Os fatores associados ao envolvimento cerebral em cirurgia cardíaca são macroembolia, hipotensão sistêmica, hipertensão venosa sistêmica e má distribuição do fluxo sanguíneo cerebral. A incidência de déficits cognitivos pós-operatórios é superior a 50%, dependendo de quando isso é medido. Após 12 meses, o valor é de aproximadamente 30%. Fatores conhecidos associados a déficits cognitivos são idade e duração do bypass, porém o tipo de cirurgia (inserção de válvula), temperatura, equipamentos (oxigenadores, filtros) e técnicas de desaeração podem ser importantes. Para os déficits neuropsicológicos, a microembolia, o fluxo cerebral alterado e uma resposta inflamatória sistêmica provavelmente estão envolvidos. A incidência dessas complicações durante a OPCAB é desconhecida, mas espera-se que seja um pouco menor.

Muitas intervenções farmacológicas foram testadas para proteger o cérebro durante a cirurgia com vários graus de sucesso (cetamina vs. remifentanil, glicose, insulina, solução de potássio; antagonista do fator ativador de plaquetas; piracetam; lidocaína; ramacemida; clometiozol. Nenhum deles chegou à prática clínica.

Agonista do peptídeo-1 semelhante ao glucagon - Antecedentes A exenatida provou ser eficaz na redução do tamanho do infarto em um modelo de infarto agudo do miocárdio e reperfusão em suínos. Vários estudos em animais e alguns estudos clínicos foram publicados demonstrando um efeito benéfico dos análogos do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) no tratamento de várias doenças neurológicas degenerativas. O fato de o diabetes tipo 2 estar associado ao desenvolvimento da doença de Alzheimer e da doença de Parkinson levou à hipótese de que o comprometimento da sinalização da insulina poderia estar envolvido no processo da doença. Com a introdução de incretinas, como os análogos do GLP-1, como opções de tratamento no diabetes tipo 2, surgiu uma maior conscientização do papel potencial na melhora dos sintomas associados a doenças neurodegenerativas. De fato, os análogos de GLP-1 têm efeitos benéficos na formação da memória e na plasticidade sináptica no cérebro em modelos animais e previnem os efeitos prejudiciais do β-amilóide em um modelo de rato. Estudos clínicos ainda precisam provar essas associações em humanos. Além disso, é bem conhecido que o GLP-1 e seus análogos atravessam a barreira hematoencefálica. Em relação à lesão isquêmica em modelos de AVC, os análogos de GLP-1 também chamaram a atenção. Exenatide (também conhecido como exentide-4) infundido após isquemia cerebral focal demonstrou reduzir o volume do infarto em camundongos.

Em testes clínicos em humanos, um recente estudo clínico randomizado investigou o efeito da Exendina-4 (Exenatide) no tamanho final do infarto no infarto do miocárdio. Os pacientes que receberam Exenatida tenderam a ter um tamanho de infarto final menor e um índice de recuperação maior avaliado por ressonância magnética cardíaca 3 meses após o evento índice. Esses achados foram confirmados em ensaios posteriores. É importante ressaltar que o medicamento experimental foi administrado em pacientes com doenças agudas, recebendo revascularização aguda para infarto agudo do miocárdio, sem aumento do risco de eventos adversos e nenhum excesso de eventos adversos, incluindo hipoglicemia ou pancreatite, foi relatado.

Administração restritiva versus liberal de oxigênio durante o desmame da circulação extracorpórea - Antecedentes O desmame da circulação extracorpórea é um processo que completa o procedimento de cirurgia cardíaca, durante o qual o coração foi parado e a função do coração e dos pulmões foi substituída por uma bomba de sangue extracorpórea e oxigenador. Após a conclusão do procedimento cirúrgico, o coração pode começar a bater e gradualmente assumirá a função de bypass extracorpóreo. Também o paciente ventilado. Durante esse processo, é procedimento padrão administrar 100% de FiO2 durante o processo de desmame para garantir suprimento de oxigênio suficiente para o coração e outros órgãos. A FiO2 é frequentemente reduzida de acordo com as necessidades do paciente durante a transferência para a unidade de terapia intensiva.

Este estudo levanta a hipótese de que uma FiO2 de 50% é superior à FiO2 padrão de 100% na redução da incidência dos endpoints primários e secundários conforme descrito abaixo, com base nos seguintes dados básicos.

Dados pré-clínicos sugerem que a hiperóxia aumenta o dano cerebral e a disfunção neurológica após a isquemia cerebral. A maioria dos dados se origina de modelos de parada cardíaca em que um estado sem fluxo é induzido e lesão cerebral ou disfunção neurológica é avaliada. Ensaios clínicos randomizados relativamente pequenos (RCTs) em humanos encontraram níveis aumentados de enolase específica de neurônio (NSE), mas não S-100B em pacientes randomizados para FiO2 = 100% em comparação com FiO2 = 30%.

A hiperóxia durante e após a isquemia foi investigada em vários contextos, e ainda não foi estabelecido um consenso final sobre seus benefícios e riscos. A seguir, o termo hiperóxia é usado em situações em que a FiO2 é aumentada para níveis acima de 50% para simplificar.

A hiperóxia pode aumentar o risco de desenvolver lesão pulmonar (lesão pulmonar induzida por hiperóxia - HALI), que acarreta alta morbidade e mortalidade. No entanto, essa condição parece exigir vários dias de FiO2 extremamente alta para ser significativa e vários modos de ventilação também podem ter um impacto significativo. O risco de HALI associado a períodos mais curtos de hiperóxia parece pequeno.

A lesão de isquemia-reperfusão foi investigada em estudos menores apenas em relação à circulação extracorpórea, sem impacto significativo na magnitude do aumento de biomarcadores relacionados à lesão cardíaca, segundo revisão de . A administração de oxigênio durante o transporte para intervenção coronária percutânea (ICP) primária em pacientes com infarto do miocárdio do segmento ST foi recentemente associada ao aumento da liberação de creatinina quinase e maior tamanho final dos infartos na ressonância magnética cardíaca (RM). O impacto de cursos mais curtos de suplementação de oxigênio durante o desmame do bypass circulatório ainda não foi investigado. Uma influência direta da hiperóxia com aumento da resistência vascular sistêmica também foi sugerida, e a hiperóxia pode não estar associada à melhora da oxigenação tecidual, enquanto os efeitos clínicos desse achado ainda precisam ser compreendidos.

Uma recente revisão sistemática e metanálise sugeriram que o risco de infecções de sítio cirúrgico pode ser reduzido com hiperóxia. No entanto, um RCT maior em cirurgia abdominal encontrou um aumento da mortalidade com hiperóxia, em particular em pacientes submetidos a cirurgia para malignidades.

Em resumo, a hiperóxia pode reduzir os riscos associados à cirurgia com relação a infecções do sítio cirúrgico e possivelmente lesões de reperfusão, enquanto os efeitos sobre o benefício geral em termos de mortalidade podem ser prejudiciais. Mais pesquisas são necessárias e, por enquanto, um equilíbrio com relação aos benefícios da hiperóxia ao desmamar pacientes das saídas de circulação extracorpórea. A maioria dos pacientes necessitará de algum grau de suplemento de oxigênio quando os pulmões forem ventilados após apneia durante o bypass circulatório, portanto, este estudo estuda pragmaticamente uma estratégia de oxigenação restritiva (FiO2 = 50%) versus uma estratégia liberal (FiO2 = 100%)

Após a cirurgia de coração aberto, os danos ao cérebro, rins e miocárdio são frequentemente observados devido à isquemia do órgão. Experimentos em animais, bem como pequenos estudos em humanos, sugerem que um agonista de GLP-1 pode ser capaz de reduzir o dano isquêmico. Atualmente, não há tratamento protetor disponível.

Um agonista de GLP-1 tem o potencial de proteger o cérebro, os rins e o coração durante a cirurgia de coração aberto. O tratamento pode ser facilmente administrado por um curto período de tempo a uma grande população em risco. Assim, um estudo randomizado em larga escala testando a eficácia de um agonista de GLP-1 contra placebo pode determinar conclusivamente se os pacientes se beneficiarão desse tratamento administrado no pré-operatório.

A oxigenação restritiva versus liberal durante o desmame do bypass circulatório não foi testada em estudos clínicos e, como visto acima, existe um equilíbrio para avaliar o benefício clínico líquido dessas estratégias.

Hipótese Clínica

1. Um agonista de GLP-1 iniciado no pré-operatório de pacientes submetidos a cirurgia de revascularização miocárdica reduzirá a mortalidade e a morbidade devido a danos no coração, cérebro e rins.
2. A oxigenação restritiva (FiO2 = 50%) durante o desmame do bypass circulatório durante o procedimento cirúrgico reduzirá a mortalidade e a morbidade devido a danos no coração, cérebro e rins, bem como reduzirá a infecção significativa do local cirúrgico (requerendo desbridamento cirúrgico e/ou prolongamento da hospitalização) comparada à oxigenação liberal (FiO2=100%).