GLP-1 i hiperoksja w ochronie narządów w chirurgii serca (GLORIOUS)

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CAD) współistnieją miażdżycowe choroby nerek i mózgu, co czyni te narządy szczególnie podatnymi na niedokrwienie podczas operacji na otwartym sercu. W Centrum Serca w Rigshospitalet w Kopenhadze badacze przeprowadzają rocznie ponad 1000 operacji na otwartym sercu. Podstawowym wskazaniem jest CAD z lub bez współistniejącej choroby zastawkowej.

Leczenie chirurgiczne pacjentów z CAD odbywa się w formie pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub pomostowania aortalno-wieńcowego poza pompą (OPCAB). CABG wymaga zastosowania krążenia pozaustrojowego, podczas gdy w przypadku OPCAB tak nie jest.

Podczas krążenia pozaustrojowego serce zostaje zatrzymane i poddane antykoagulacji. Krew jest narażona na sztuczne powierzchnie i obciążenia mechaniczne, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS), zatorów tętniczych i hipoperfuzji narządów, co może prowadzić do niewydolności wielonarządowej.

30-dniowa śmiertelność po planowym CABG wynosi 1-2% i wzrasta do 7%, jeśli jest związana z operacją zastawek. Śmiertelność w ciągu 30 dni u pacjentów w podeszłym wieku z upośledzoną czynnością nerek i większą liczbą chorób współistniejących wynosi nawet 20%. Pacjenci umierający po operacji na otwartym sercu często cierpią na ciężką niewydolność serca, w tym wstrząs kardiogenny, niedrożność przeszczepów lub natywnych tętnic wieńcowych, niewydolność nerek, udar/przemijający atak niedokrwienny i ciężki stan zapalny przed śmiercią.

Częstość występowania niewydolności nerek wymagającej dializy zależy od czynności nerek przed operacją. Wraz ze wzrostem liczby pacjentów w podeszłym wieku poddawanych zabiegom chirurgicznym częstość ta wzrasta. Niewydolność nerek jest często obserwowana w połączeniu z progresją niewydolności serca lub rozwojem nowej niewydolności serca. Czynnikami związanymi z zaangażowaniem mózgu w kardiochirurgię są makrozatorowość, niedociśnienie układowe, układowe nadciśnienie żylne i nieprawidłowa dystrybucja mózgowego przepływu krwi. Częstość występowania pooperacyjnych deficytów poznawczych przekracza 50%, w zależności od tego, kiedy jest mierzona. Po 12 miesiącach liczba ta wynosi około 30%. Znanymi czynnikami związanymi z deficytami poznawczymi są wiek i czas trwania pomostowania, jednak istotny może być rodzaj operacji (wstawienie zastawki), temperatura, sprzęt (oksygenatory, filtry) oraz techniki odpowietrzania. W przypadku deficytów neuropsychologicznych prawdopodobnie bierze udział mikrozatorowość, zmieniony przepływ mózgowy i ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna. Częstość występowania tych powikłań podczas OPCAB jest nieznana, ale oczekuje się, że będzie nieco mniejsza.

Przetestowano wiele interwencji farmakologicznych w celu ochrony mózgu podczas operacji z różnym skutkiem (ketamina vs. remifentanyl, glukoza, insulina, roztwór potasu; antagonista czynnika aktywującego płytki krwi; piracetam; lidokaina; ramacemid; klometiazol. Żadna z nich nie znalazła zastosowania w praktyce klinicznej.

Agonista glukagonopodobnego peptydu-1 – Tło Udowodniono, że eksenatyd jest skuteczny w zmniejszaniu rozmiaru zawału w modelu ostrych zawałów mięśnia sercowego i reperfuzji u świń. Opublikowano kilka badań na zwierzętach i niektóre badania kliniczne wykazujące korzystny wpływ analogów glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) w leczeniu różnych zwyrodnieniowych chorób neurologicznych. Fakt, że wykazano związek cukrzycy typu 2 z rozwojem choroby Alzheimera i choroby Parkinsona, doprowadził do wysunięcia hipotezy, że upośledzenie sygnalizacji insuliny może być zaangażowane w proces chorobowy. Wprowadzenie inkretyn, takich jak analogi GLP-1, jako opcji leczenia cukrzycy typu 2, zwiększyło świadomość potencjalnej roli w łagodzeniu objawów związanych z chorobami neurodegeneracyjnymi. W rzeczywistości analogi GLP-1 mają korzystny wpływ na tworzenie pamięci i plastyczność synaptyczną w mózgu w modelach zwierzęcych oraz zapobiegają szkodliwym skutkom β-amyloidu w modelu szczurzym. Badania kliniczne nie potwierdziły jeszcze tych związków u ludzi. Ponadto dobrze wiadomo, że GLP-1 i jego analogi przenikają przez barierę krew-mózg. Jeśli chodzi o uraz niedokrwienny w modelach udaru, pewną uwagę przykuły również analogi GLP-1. Wykazano, że eksenatyd (znany również jako eksentyd-4) podawany we wlewie po ogniskowym niedokrwieniu mózgu zmniejsza objętość zawału u myszy.

W testach klinicznych na ludziach w niedawnym randomizowanym badaniu klinicznym oceniano wpływ eksendyny-4 (eksenatydu) na ostateczną wielkość zawału mięśnia sercowego. Pacjenci otrzymujący eksenatyd mieli zazwyczaj mniejszą końcową wielkość zawału i większy wskaźnik uratowania oceniany za pomocą rezonansu magnetycznego serca 3 miesiące po zdarzeniu indeksowym. Odkrycia te zostały potwierdzone w późniejszych badaniach. Co ważne, badany lek był podawany pacjentom w ostrym stanie, poddawanym ostrej rewaskularyzacji z powodu ostrego zawału mięśnia sercowego, bez zwiększonego ryzyka działań niepożądanych i nie zgłaszano nadmiernej liczby zdarzeń niepożądanych, w tym hipoglikemii lub zapalenia trzustki.

Restrykcyjne vs. liberalne podawanie tlenu podczas odstawiania od krążenia pozaustrojowego - Wstęp Odzwyczajanie od krążenia pozaustrojowego to proces kończący zabieg kardiochirurgiczny, podczas którego następuje zatrzymanie akcji serca, a czynność serca i płuc zostaje zastąpiona przez pozaustrojowa pompa krwi i oksygenator. Po zakończeniu zabiegu chirurgicznego serce zaczyna bić i stopniowo przejmuje funkcję by-passu pozaustrojowego. Chorego również wentylowano. Podczas tego procesu standardową procedurą jest podawanie 100% FiO2 podczas procesu odsadzania, aby zapewnić wystarczający dopływ tlenu do serca i innych narządów. FiO2 jest często zmniejszane zgodnie z potrzebami pacjentów podczas przenoszenia na oddział intensywnej terapii.

W badaniu tym postawiono hipotezę, że FiO2 wynoszące 50% przewyższa standardowe FiO2 wynoszące 100% w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych, jak opisano poniżej, w oparciu o następujące dane podstawowe.

Dane przedkliniczne sugerują, że hiperoksja zwiększa uszkodzenie mózgu i dysfunkcję neurologiczną po niedokrwieniu mózgu. Większość danych pochodzi z modeli zatrzymania krążenia, w których indukowany jest stan braku przepływu i oceniany jest uraz mózgu lub dysfunkcja neurologiczna. Dość małe randomizowane badania kontrolowane (RCT) na ludziach wykazały zwiększone poziomy enolazy specyficznej dla neuronów (NSE), ale nie S-100B u pacjentów losowo przydzielonych do FiO2=100% w porównaniu do FiO2=30%.

Hiperoksja w trakcie i po niedokrwieniu była badana w kilku warunkach, a ostateczny konsensus co do jej korzyści i zagrożeń nie został jeszcze ustalony. W dalszej części termin hiperoksja jest używany w sytuacjach, w których dla uproszczenia FiO2 wzrasta do poziomu powyżej 50%.

Hiperoksja może zwiększać ryzyko wystąpienia uszkodzenia płuc (hiperoksji wywołanego uszkodzeniem płuc – HALI), które niesie ze sobą wysoką zachorowalność i śmiertelność. Jednak wydaje się, że ten stan wymaga kilku dni bardzo wysokiego FiO2, aby był znaczący, a różne tryby wentylacji również mogą mieć znaczący wpływ. Ryzyko HALI związane z krótszymi okresami hiperoksji wydaje się niewielkie.

Uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne było badane w mniejszych badaniach tylko w odniesieniu do krążenia pozaustrojowego, bez istotnego wpływu na wielkość wzrostu biomarkerów związanych z uszkodzeniem serca, według przeglądu przeprowadzonego przez. Podawanie tlenu podczas transportu w celu pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego odcinka ST było ostatnio związane ze zwiększonym uwalnianiem kinazy kreatyniny i większym rozmiarem końcowego zawału w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) serca. Wpływ krótszych kursów suplementacji tlenem podczas odstawiania od krążenia pozaustrojowego nie został jeszcze zbadany. Sugerowano również bezpośredni wpływ hiperoksji na wzrost ogólnoustrojowego oporu naczyniowego, a hiperoksja może nie być związana z poprawą natlenienia tkanek, podczas gdy kliniczne skutki tego odkrycia pozostają do zrozumienia.

Niedawny przegląd systematyczny i metaanaliza sugerowały, że hiperoksja może zmniejszyć ryzyko infekcji miejsca operowanego. Jednak większe RCT w chirurgii jamy brzusznej wykazało zwiększoną śmiertelność z hiperoksją, w szczególności u pacjentów poddawanych operacjom z powodu nowotworów złośliwych.

Podsumowując, hiperoksja może zmniejszyć ryzyko związane z operacją w odniesieniu do infekcji miejsca operowanego i prawdopodobnie uszkodzenia reperfuzyjnego, podczas gdy wpływ na ogólną korzyść pod względem śmiertelności może być szkodliwy. Potrzebne są dalsze badania i na razie równowaga w odniesieniu do korzyści płynących z hiperoksji podczas odstawiania pacjentów od wyjść bajpasów krążenia. Większość pacjentów będzie wymagać pewnego stopnia suplementacji tlenem, gdy płuca są wentylowane po bezdechu podczas krążenia pozaustrojowego, dlatego w tym badaniu pragmatycznie przeanalizowano restrykcyjną (FiO2=50%) i liberalną strategię utlenowania (FiO2=100%)

Po operacji na otwartym sercu często obserwuje się uszkodzenie mózgu, nerek i mięśnia sercowego z powodu niedokrwienia narządu. Eksperymenty na zwierzętach, jak również małe badania na ludziach sugerują, że agonista GLP-1 może być w stanie zmniejszyć uszkodzenia niedokrwienne. Obecnie nie ma dostępnego leczenia ochronnego.

Agonista GLP-1 może chronić mózg, nerki i serce podczas operacji na otwartym sercu. Leczenie można łatwo zastosować przez krótki czas w dużej populacji zagrożonej. Tak więc randomizowane badanie na dużą skalę oceniające skuteczność agonisty GLP-1 w porównaniu z placebo może ostatecznie określić, czy pacjenci odniosą korzyści z tego leczenia podanego przed operacją.

Restrykcyjne vs. liberalne natlenienie podczas odstawiania od krążenia pozaustrojowego nie zostało przetestowane w badaniach klinicznych i jak widać powyżej, istnieje równowaga dla oceny korzyści klinicznych netto z tych strategii.

Hipoteza kliniczna

1. Agonista GLP-1 podany przed operacją pacjentom poddawanym zabiegom wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych zmniejszy śmiertelność i zachorowalność z powodu uszkodzenia serca, mózgu i nerek.
2. Restrykcyjna oksygenacja (FiO2=50%) podczas odzwyczajania od krążenia pozaustrojowego podczas zabiegu chirurgicznego zmniejszy śmiertelność i chorobowość z powodu uszkodzenia serca, mózgu i nerek, a także zmniejszy znaczną infekcję miejsca operowanego (wymagającą chirurgicznego oczyszczenia rany i/lub przedłużenia hospitalizacji) w porównaniu do liberalnego natlenienia (FiO2=100%).