GLP-1 a hyperoxie pro ochranu orgánů v srdeční chirurgii (GLORIOUS)

Pacienti s onemocněním koronárních tepen (CAD) mají přidružené aterosklerotické onemocnění ledvin a mozku, díky čemuž jsou tyto orgány zvláště náchylné k ischemii během otevřené operace srdce. V Heart Center v Rigshospitalet v Kodani vyšetřovatelé provedou ročně více než 1000 operací otevřeného srdce. Primární indikací je ICHS s přidruženým onemocněním chlopní nebo bez něj.

Chirurgická léčba pacientů s ICHS se provádí jako bypass koronární arterie (CABG) nebo off-pump koronární arteriální bypass (OPCAB). CABG vyžaduje použití mimotělního oběhu, zatímco u OPCAB tomu tak není.

Při mimotělním oběhu je srdce zastaveno a antikoagulováno. Krev je vystavena umělým povrchům a mechanickému namáhání, což může mít za následek zvýšené riziko syndromu systémové zánětlivé reakce (SIRS), arteriální embolie a orgánové hypoperfuze s potenciálem multiorgánového selhání.

30denní mortalita po elektivním CABG je 1–2 %, zvyšuje se na 7 %, pokud je spojena s operací chlopně. Starší pacienti se sníženou funkcí ledvin a častějším doprovodným onemocněním mají 30denní mortalitu až 20 %. Pacienti, kteří umírají po otevřené operaci srdce, mají před smrtí často těžké srdeční selhání včetně kardiogenního šoku, okluze štěpů nebo nativních koronárních tepen, selhání ledvin, mrtvici/přechodný ischemický záchvat a těžký zánět.

Výskyt renálního selhání vyžadujícího dialýzu závisí na renální funkci před operací. S rostoucím počtem starších pacientů, kteří podstupují operaci, tento výskyt roste. Renální selhání je často pozorováno ve spojení s progresí srdečního selhání nebo rozvojem nově vzniklého srdečního selhání. Faktory spojené s postižením mozku v kardiochirurgii jsou makro embolie, systémová hypotenze, systémová venózní hypertenze a nesprávná distribuce cerebrálního krevního toku. Výskyt pooperačních kognitivních deficitů je vyšší než 50 % v závislosti na tom, kdy se měří. Po 12 měsících je toto číslo přibližně 30 %. Známé faktory spojené s kognitivními deficity jsou věk a délka bypassu, nicméně důležitý může být typ operace (zavedení chlopně), teplota, vybavení (oxygenátory, filtry) a techniky odvzdušňování. U neuropsychologických deficitů se pravděpodobně podílí mikro embolie, změněný průtok mozkem a systémová zánětlivá reakce. Výskyt těchto komplikací během OPCAB není znám, ale očekává se, že bude mírně nižší.

Bylo testováno mnoho farmakologických intervencí za účelem ochrany mozku během operace s různou mírou úspěšnosti (Ketamin vs. Remifentanil, Glukóza, inzulín, roztok draslíku; Antagonista faktoru aktivujícího krevní destičky; Piracetam; Lidokain; Ramacemid; Clomethiozol. Žádný z nich se nedostal do klinické praxe.

Glukagonu podobný peptid-1 agonista - Pozadí Exenatid se ukázal jako účinný při snižování velikosti infarktu u modelu akutních infarktů myokardu a reperfuze u prasat. Bylo publikováno několik studií na zvířatech a některé klinické studie prokazující prospěšný účinek analogů glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) při léčbě různých degenerativních neurologických onemocnění. Skutečnost, že cukrovka 2. typu je prokazatelně spojena s rozvojem Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby, vedla k hypotéze, že na procesu onemocnění by se mohla podílet porucha inzulínové signalizace. Zavedením inkretinů, jako jsou analogy GLP-1, jako možností léčby diabetu typu 2, se objevilo zvýšené povědomí o potenciální roli při zmírňování symptomů spojených s neurodegenerativními onemocněními. Analogy GLP-1 mají ve skutečnosti příznivé účinky na tvorbu paměti a na synaptickou plasticitu v mozku na zvířecích modelech a zabraňují škodlivým účinkům β-amyloidu na krysím modelu. Klinické studie zatím tyto asociace u lidí neprokázaly. Navíc je dobře známo, že GLP-1 a analogy procházejí hematoencefalickou bariérou. Pokud jde o ischemické poškození u modelů mrtvice, analogy GLP-1 také přitáhly určitou pozornost. Exenatid (také známý jako exentid-4) podávaný v infuzi po fokální mozkové ischemii snižuje objem infarktu u myší.

V klinickém testování na lidech nedávná randomizovaná klinická studie zkoumala účinek Exendinu-4 (Exenatid) na konečnou velikost infarktu u infarktu myokardu. Pacienti užívající Exenatid měli tendenci mít nižší konečnou velikost infarktu a vyšší index záchrany hodnocený srdeční magnetickou rezonancí 3 měsíce po příhodě indexu. Tato zjištění byla potvrzena v pozdějších studiích. Důležité je, že hodnocený lék byl podáván akutně nemocným pacientům, kteří podstoupili akutní revaskularizaci pro akutní infarkt myokardu, bez zvýšeného rizika nežádoucích účinků a nebyly hlášeny žádné nadměrné nežádoucí účinky včetně hypoglykémie nebo pankreatitidy.

Restrikční vs. liberální podávání kyslíku při odstavení od oběhového bypassu - Pozadí Odvykání od kardiopulmonálního bypassu je proces završující kardiochirurgický výkon, při kterém je srdce zastaveno a funkce srdce a plic nahrazena mimotělní krevní pumpa a oxygenátor. Po dokončení chirurgického zákroku se srdce nechá začít bít a postupně převezme funkci mimotělního by-passu. Pacient také ventiloval. Při tomto procesu je standardním postupem podávání 100% FiO2 během procesu odvykání, aby byl zajištěn dostatečný přísun kyslíku do srdce a dalších orgánů. FiO2 se často snižuje podle potřeb pacientů při převozu na jednotku intenzivní péče.

Tato studie předpokládá, že FiO2 50 % je lepší než standardní FiO2 100 % ve snížení výskytu primárních a sekundárních koncových bodů, jak je popsáno níže, na základě následujících základních údajů.

Předklinické údaje naznačují, že hyperoxie zvyšuje poškození mozku a neurologickou dysfunkci po ischemii mozku. Většina dat pochází z modelů srdeční zástavy, ve kterých je indukován stav bez průtoku a je hodnoceno poškození mozku nebo neurologická dysfunkce. Poměrně malé randomizované kontrolované studie (RCT) u lidí zjistily zvýšené hladiny neuron-specifické enolázy (NSE), ale ne S-100B u pacientů randomizovaných k FiO2=100 % ve srovnání s FiO2=30 %.

Hyperoxie během ischémie a po ní byla zkoumána v několika prostředích a dosud nebyl stanoven konečný konsenzus o jejích výhodách a rizicích. V následujícím textu se termín hyperoxie používá v situacích, kdy je FiO2 pro jednoduchost zvýšen na úroveň nad 50 %.

Hyperoxie může zvýšit riziko rozvoje poškození plic (hyperoxií indukované poškození plic - HALI), které s sebou nese vysokou morbiditu a mortalitu. Zdá se však, že tento stav vyžaduje několik dní extrémně vysokého FiO2, aby byl významný a různé ventilační režimy mohou mít také významný dopad. Riziko HALI spojené s kratšími obdobími hyperoxie se zdá malé.

Ischemické reperfuzní poškození bylo zkoumáno v menších studiích pouze ve vztahu k oběhovému bypassu bez významného dopadu na velikost nárůstu biomarkerů souvisejících se srdečním poškozením podle přehledu od. Podání kyslíku během transportu za účelem primární perkutánní koronární intervence (PCI) u pacientů s infarktem myokardu segmentu ST bylo v poslední době spojeno se zvýšeným uvolňováním kreatininkinázy a větší velikostí konečných infarktů při zobrazování srdeční magnetickou rezonancí (MRI). Dopad kratších cyklů doplňování kyslíku během odvykání od oběhového bypassu musí být ještě prozkoumán. Byl také navržen přímý vliv hyperoxie se zvýšením systémové vaskulární rezistence a hyperoxie nemusí být spojena se zlepšeným okysličením tkání, zatímco klinické účinky tohoto zjištění je třeba ještě pochopit.

Nedávný systematický přehled a metaanalýza naznačily, že riziko infekcí v místě chirurgického zákroku může být sníženo hyperoxií. Větší RCT v břišní chirurgii však zjistilo zvýšenou úmrtnost s hyperoxií, zejména u pacientů podstupujících operaci zhoubných nádorů.

Stručně řečeno, hyperoxie může snížit rizika spojená s chirurgickým zákrokem s ohledem na infekce v místě chirurgického zákroku a možné reperfuzní poškození, zatímco účinky na celkový přínos z hlediska mortality mohou být škodlivé. Je zapotřebí další výzkum a prozatím je třeba dosáhnout rovnováhy s ohledem na přínosy hyperoxie při odvykání pacientů od oběhového bypassu. Většina pacientů bude vyžadovat určitý stupeň doplňování kyslíku, když jsou plíce ventilovány po apnoe během oběhového bypassu, proto tato studie pragmaticky studuje restriktivní (FiO2=50%) vs. liberální oxygenační strategii (FiO2=100%)

Po otevřené operaci srdce je často pozorováno poškození mozku, ledvin a myokardu v důsledku orgánové ischemie. Experimenty na zvířatech i malé studie na lidech naznačují, že agonista GLP-1 může být schopen snížit ischemické poškození. V současné době není k dispozici žádná ochranná léčba.

Agonista GLP-1 má potenciál chránit mozek, ledviny a srdce během otevřené operace srdce. Léčbu lze snadno podávat krátkodobě velké rizikové populaci. Rozsáhlá randomizovaná studie testující účinnost GLP-1 agonisty proti placebu tedy může přesvědčivě určit, zda pacienti budou mít prospěch z této léčby podávané před operací.

Restrikční vs. liberální oxygenace během odvykání od oběhového bypassu nebyla v klinických studiích testována a jak je vidět výše, existuje rovnováha pro posouzení čistého klinického přínosu těchto strategií.

Klinická hypotéza

1. Agonista GLP-1 podávaný před operací pacientům podstupujícím bypass koronární artérie sníží mortalitu a morbiditu v důsledku poškození srdce, mozku a ledvin.
2. Restriktivní okysličení (FiO2=50 %) během odvykání od oběhového bypassu během chirurgického zákroku sníží mortalitu a morbiditu v důsledku poškození srdce, mozku a ledvin a také sníží významnou infekci v místě chirurgického zákroku (vyžadující chirurgický debridement a/nebo prodloužení hospitalizace) ve srovnání s liberální oxygenací (FiO2=100 %).