GLP-1 en hyperoxie voor orgaanbescherming bij hartchirurgie (GLORIOUS)

Patiënten met coronaire hartziekte (CAD) hebben een geassocieerde atherosclerotische nier- en hersenziekte waardoor deze organen bijzonder kwetsbaar zijn voor ischemie tijdens openhartoperaties. In het hartcentrum van Rigshospitalet in Kopenhagen voeren de onderzoekers jaarlijks meer dan 1000 openhartoperaties uit. De primaire indicatie is CHZ met of zonder geassocieerde klepaandoening.

Chirurgische behandeling van patiënten met CAD wordt uitgevoerd als coronaire bypassoperatie (CABG) of off-pump coronaire bypassoperatie (OPCAB). CABG vereist het gebruik van extracorporale circulatie, terwijl dit niet het geval is voor OPCAB.

Tijdens extracorporale circulatie wordt het hart gestopt en ontstold. Bloed wordt blootgesteld aan kunstmatige oppervlakken en mechanische stress, wat mogelijk kan leiden tot een verhoogd risico op een systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS), arteriële embolie en orgaanhyperfusie met mogelijk multi-orgaanfalen.

De 30-dagen mortaliteit na electieve CABG is 1-2%, oplopend tot 7% ​​indien geassocieerd met klepchirurgie. De oudere patiënten met een verminderde nierfunctie en meer bijkomende ziekte hebben een mortaliteit van 30 dagen die kan oplopen tot 20%. Patiënten die overlijden na een openhartoperatie hebben vaak ernstig hartfalen, waaronder cardiogene shock, occlusie van transplantaten of inheemse kransslagaders, nierfalen, beroerte/transiënte ischemische aanval en ernstige ontsteking voorafgaand aan de dood.

De incidentie van nierfalen waarvoor dialyse nodig is, is afhankelijk van de nierfunctie voorafgaand aan de operatie. Met meer oudere patiënten die een operatie ondergaan, neemt deze incidentie toe. Nierfalen wordt vaak gezien in samenhang met progressie van hartfalen of de ontwikkeling van nieuw beginnend hartfalen. Factoren die verband houden met hersenbetrokkenheid bij hartchirurgie zijn macro-embolie, systemische hypotensie, systemische veneuze hypertensie en slechte verdeling van de cerebrale bloedstroom. De incidentie van postoperatieve cognitieve stoornissen is meer dan 50%, afhankelijk van wanneer dit wordt gemeten. Na 12 maanden is dit ongeveer 30%. Bekende factoren die verband houden met cognitieve stoornissen zijn leeftijd en duur van de bypass, maar het type operatie (inbrengen van een klep), temperatuur, apparatuur (oxygenatoren, filters) en ontluchtingstechnieken kunnen belangrijk zijn. Bij de neuropsychologische stoornissen zijn waarschijnlijk micro-embolie, veranderde hersendoorstroming en een systemische ontstekingsreactie betrokken. De incidentie van deze complicaties tijdens OPCAB is niet bekend, maar zal naar verwachting iets lager zijn.

Veel farmacologische interventies zijn getest om de hersenen tijdens operaties te beschermen met wisselend succes (Ketamine vs. Remifentanil, Glucose, insuline, kaliumoplossing; Bloedplaatjesactiverende factorantagonist; Piracetam; Lidocaïne; Ramacemide; Clomethiozol. Geen van deze heeft de klinische praktijk gehaald.

Glucagon-like-peptide-1-agonist - Achtergrond Het is bewezen dat exenatide effectief is bij het verkleinen van de infarctgrootte in een model van acuut myocardinfarct en reperfusie bij varkens. Er zijn verschillende dierstudies en enkele klinische studies gepubliceerd die een gunstig effect aantonen van glucagon-like-peptide-1 (GLP-1)-analogen bij de behandeling van verschillende degeneratieve neurologische aandoeningen. Het feit dat is aangetoond dat diabetes type 2 verband houdt met de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson heeft geleid tot de hypothese dat stoornissen in de insulinesignalering betrokken kunnen zijn bij het ziekteproces. Door de introductie van incretines zoals GLP-1-analogen als behandelingsopties bij diabetes type 2, is er een groter bewustzijn ontstaan ​​van de mogelijke rol bij de verbetering van symptomen die verband houden met neurodegeneratieve ziekten. In feite hebben GLP-1-analogen gunstige effecten op geheugenvorming en op synaptische plasticiteit in de hersenen in diermodellen, en voorkomen ze nadelige effecten van β-amyloïde in een rattenmodel. Klinische studies moeten deze associaties bij mensen nog bewijzen. Bovendien is het algemeen bekend dat GLP-1 en analogen de bloed-hersenbarrière passeren. Met betrekking tot ischemisch letsel bij beroertemodellen hebben GLP-1-analogen ook enige aandacht getrokken. Van exenatide (ook bekend als exentide-4), toegediend na focale hersenischemie, is aangetoond dat het het infarctvolume bij muizen vermindert.

In klinische testen bij mensen onderzocht een recente gerandomiseerde klinische studie het effect van Exendin-4 (Exenatide) op de uiteindelijke infarctgrootte bij een hartinfarct. Patiënten die Exenatide kregen, hadden de neiging om een ​​lagere uiteindelijke infarctgrootte en een grotere salvage-index te hebben, beoordeeld door cardiale magnetische resonantie 3 maanden na indexgebeurtenis. Deze bevindingen zijn bevestigd in latere onderzoeken. Belangrijk is dat het onderzoeksgeneesmiddel werd toegediend aan acuut zieke patiënten, die acute revascularisatie ondergingen voor een acuut myocardinfarct, zonder verhoogd risico op bijwerkingen, en er werden geen overmatige bijwerkingen, waaronder hypoglykemie of pancreatitis, gemeld.

Restrictieve versus liberale zuurstoftoediening tijdens het ontwennen van circulatoire bypass - Achtergrond Het ontwennen van cardiopulmonale bypass is een proces dat de hartchirurgische procedure voltooit, waarbij het hart is gestopt en de functie van het hart en de longen is vervangen door een extracorporale bloedpomp en oxygenator. Na voltooiing van de chirurgische ingreep mag het hart gaan kloppen en zal het geleidelijk de functie van de extracorporale bypass overnemen. Ook beademde de patiënt. Tijdens dit proces is het standaardprocedure om 100% FiO2 toe te dienen tijdens het spenen om voldoende zuurstoftoevoer naar het hart en andere organen te verzekeren. De FiO2 wordt vaak verlaagd op basis van de behoeften van de patiënt tijdens de overbrenging naar de intensive care-afdeling.

Deze studie veronderstelt dat een FiO2 van 50% superieur is aan de standaard FiO2 van 100% wat betreft het verminderen van de incidentie van de primaire en secundaire eindpunten zoals hieronder beschreven, op basis van de volgende achtergrondgegevens.

Preklinische gegevens suggereren dat hyperoxie cerebrale schade en neurologische disfunctie na hersenischemie vergroot. De meeste gegevens zijn afkomstig van modellen voor hartstilstand waarin een toestand zonder flow wordt geïnduceerd en hersenbeschadiging of neurologische disfunctie wordt beoordeeld. Vrij kleine gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) bij mensen hebben verhoogde niveaus van neuronspecifieke enolase (NSE) gevonden, maar niet S-100B bij patiënten gerandomiseerd naar FiO2=100% in vergelijking met FiO2=30%.

Hyperoxie tijdens en na ischemie is in verschillende settings onderzocht en een definitieve consensus over de voordelen en gevaren ervan moet nog worden vastgesteld. In het volgende wordt de term hyperoxie gebruikt in situaties waarin de FiO2 voor de eenvoud wordt verhoogd tot niveaus boven 50%.

Hyperoxie kan het risico op het ontwikkelen van longbeschadiging (hyperoxie-geïnduceerde longbeschadiging - HALI) verhogen, wat een hoge morbiditeit en mortaliteit met zich meebrengt. Deze toestand lijkt echter meerdere dagen met extreem hoge FiO2 nodig te hebben om significant te zijn en verschillende beademingsmodi kunnen ook een aanzienlijke impact hebben. Het risico van HALI geassocieerd met kortere perioden van hyperoxie lijkt klein.

Ischemie-reperfusieletsel is in kleinere onderzoeken alleen onderzocht in relatie tot circulatoire bypass zonder significante invloed op de omvang van de toename van biomarkers gerelateerd aan hartletsel volgens een recensie door. Zuurstoftoediening tijdens transport voor primaire percutane coronaire interventie (PCI) bij patiënten met een myocardinfarct in het ST-segment is onlangs in verband gebracht met een verhoogde afgifte van creatininekinase en grotere uiteindelijke infarctgrootte op cardiale Magnetic Resonance Imaging (MRI). De impact van kortere kuren met zuurstofsupplementen tijdens het ontwennen van de bloedsomloop moet nog worden onderzocht. Een directe invloed van hyperoxie met een toename van de systemische vasculaire weerstand is ook gesuggereerd, en hyperoxie is mogelijk niet geassocieerd met verbeterde weefseloxygenatie, terwijl de klinische effecten van deze bevinding nog moeten worden begrepen.

Een recente systematische review en meta-analyse suggereerden dat het risico op postoperatieve wondinfecties kan worden verminderd met hyperoxie. Een grotere RCT bij abdominale chirurgie vond echter een verhoogde mortaliteit bij hyperoxie, met name bij patiënten die een operatie voor maligniteiten ondergingen.

Samenvattend kan hyperoxie de risico's van chirurgie met betrekking tot postoperatieve wondinfecties en mogelijk reperfusieletsel verminderen, terwijl de effecten op het algehele voordeel in termen van mortaliteit nadelig kunnen zijn. Verder onderzoek is nodig, en voorlopig een evenwicht met betrekking tot de voordelen van hyperoxie bij het ontwennen van patiënten van circulatoire bypass-uitgangen. De meeste patiënten hebben een zekere mate van zuurstofsupplement nodig wanneer de longen worden beademd na apneu tijdens een bypass van de bloedsomloop. Daarom bestudeert deze studie pragmatisch een restrictieve (FiO2=50%) vs. een liberale oxygenatiestrategie (FiO2=100%)

Na een openhartoperatie wordt vaak schade aan de hersenen, nieren en het myocard gezien als gevolg van orgaanischemie. Dierexperimenten en kleine studies bij mensen suggereren dat een GLP-1-agonist mogelijk ischemische schade kan verminderen. Momenteel is er geen beschermende behandeling beschikbaar.

Een GLP-1-agonist heeft het potentieel om de hersenen, de nieren en het hart te beschermen tijdens openhartoperaties. De behandeling kan gemakkelijk korte tijd worden toegediend aan een grote risicopopulatie. Een grootschalige gerandomiseerde studie die de werkzaamheid van een GLP-1-agonist tegen placebo test, kan dus definitief bepalen of patiënten baat zullen hebben bij deze preoperatieve behandeling.

Restrictieve vs. liberale oxygenatie tijdens het ontwennen van circulatoire bypass is niet getest in klinische proeven en zoals hierboven te zien is er een evenwicht voor het beoordelen van het netto klinische voordeel van deze strategieën.

Klinische hypothese

1. Een GLP-1-agonist die preoperatief is gestart bij patiënten die een coronaire bypassoperatie ondergaan, zal de mortaliteit en morbiditeit als gevolg van schade aan het hart, de hersenen en de nieren verminderen.
2. Restrictieve oxygenatie (FiO2=50%) tijdens het ontwennen van de bypass van de bloedsomloop tijdens de chirurgische ingreep zal de mortaliteit en morbiditeit als gevolg van schade aan het hart, de hersenen en de nieren verminderen en ook significante postoperatieve wondinfecties verminderen (chirurgisch debridement vereist en/of verlenging van ziekenhuisopname) vergeleken met liberale oxygenatie (FiO2=100%).