심장 수술에서 장기 보호를 위한 GLP-1 및 고산소증 (GLORIOUS)

관상 동맥 질환(CAD) 환자는 죽상경화성 신장 및 뇌 질환과 연관되어 있어 이러한 기관이 특히 개방 심장 수술 중 허혈에 취약합니다. 코펜하겐에 있는 Rigshospitalet의 심장 센터에서 연구원들은 매년 1000회 이상의 개심술을 시행합니다. 주요 적응증은 관련 판막 질환이 있거나 없는 CAD입니다.

CAD 환자의 외과적 치료는 관상동맥우회술(CABG) 또는 오프펌프 관상동맥우회술(OPCAB)로 시행됩니다. CABG는 체외 순환을 필요로 하지만 OPCAB은 그렇지 않습니다.

체외 순환 동안 심장은 정지되고 항응고됩니다. 혈액은 인공 표면과 기계적 스트레스에 노출되어 잠재적으로 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 동맥 색전 및 장기 저관류와 다기관 부전의 위험이 증가합니다.

선택적 CABG 후 30일 사망률은 1-2%이며 판막 수술과 관련된 경우 7%로 증가합니다. 신장 기능이 저하되고 수반되는 질병이 더 많은 노인 환자는 30일 사망률이 20%에 이릅니다. 개심 수술 후 사망하는 환자는 종종 심인성 쇼크, 이식편 또는 자연 관상 동맥의 폐색, 신부전, 뇌졸중/일과성 허혈 발작 및 사망 전 심각한 염증을 포함한 중증 심부전이 있습니다.

투석이 필요한 신부전의 발생률은 수술 전 신장 기능에 따라 다릅니다. 수술을 받는 고령 환자가 늘어남에 따라 이 발생률이 증가하고 있습니다. 신부전은 종종 심부전의 진행 또는 새로운 심부전 발병과 함께 나타납니다. 심장 수술에서 뇌 침범과 관련된 요인은 대색전증, 전신성 저혈압, 전신성 정맥 고혈압 및 대뇌 혈류의 분포 이상입니다. 수술 후 인지 장애의 발생률은 측정 시기에 따라 50% 이상입니다. 12개월 후 수치는 약 30%입니다. 인지 결함과 관련된 알려진 요인은 연령과 우회 기간이지만 수술 유형(판막 삽입), 온도, 장비(산소 공급기, 필터) 및 탈기 기술이 중요할 수 있습니다. 신경심리학적 결손 미세 색전증의 경우 뇌 흐름의 변화와 전신 염증 반응이 아마도 관련되어 있을 것입니다. OPCAB 동안 이러한 합병증의 발생률은 알려져 있지 않지만 약간 더 낮을 것으로 예상됩니다.

다양한 성공률(케타민 대 레미펜타닐, 포도당, 인슐린, 칼륨 용액, 혈소판 활성 인자 길항제, 피라세탐, 리도카인, 라마세미드, 클로메티오졸)으로 수술 중 뇌를 보호하기 위해 많은 약리학적 개입이 테스트되었습니다. 이들 중 어느 것도 임상 실습에 적용되지 않았습니다.

글루카곤 유사 펩티드-1 작용제 - 배경 Exenatide는 돼지의 급성 심근 경색 및 재관류 모델에서 경색 크기를 줄이는 데 효과적인 것으로 입증되었습니다. 다양한 퇴행성 신경 질환의 치료에서 GLP-1(glucagon-like-peptide-1) 유사체의 유익한 효과를 입증하는 여러 동물 연구 및 일부 임상 연구가 발표되었습니다. 제2형 당뇨병이 알츠하이머병 및 파킨슨병의 발달과 관련이 있는 것으로 나타났다는 사실은 인슐린 신호 손상이 질병 과정에 관여할 수 있다는 가설로 이어졌습니다. 제2형 당뇨병의 치료 옵션으로서 GLP-1 유사체와 같은 인크레틴의 도입으로 신경퇴행성 질환과 관련된 증상의 개선에 잠재적인 역할에 대한 인식이 높아졌습니다. 실제로 GLP-1 유사체는 동물 모델에서 뇌의 기억 형성 및 시냅스 가소성에 유익한 효과를 가지며 쥐 모델에서 β-아밀로이드의 유해한 효과를 방지합니다. 임상 연구는 아직 인간에서 이러한 연관성을 입증하지 못했습니다. 또한 GLP-1 및 유사체는 혈액-뇌 장벽을 통과하는 것으로 잘 알려져 있습니다. 뇌졸중 모델의 허혈성 손상과 관련하여 GLP-1 유사체도 약간의 관심을 끌었습니다. 국소 뇌 허혈 후 주입된 엑세나타이드(엑센타이드-4라고도 함)는 마우스에서 경색 부피를 감소시키는 것으로 나타났습니다.

인간에 대한 임상 시험에서 최근의 무작위 임상 연구는 심근 경색에서 최종 경색 크기에 대한 Exendin-4(Exenatide)의 효과를 조사했습니다. 엑세나타이드를 투여받은 환자는 최종 경색 크기가 더 낮았고 지수 이벤트 3개월 후 심장 자기 공명으로 평가한 구제 지수가 더 큰 경향이 있었습니다. 이러한 결과는 이후의 시험에서 확인되었습니다. 중요한 것은 시험용 약물이 급성 심근경색에 대한 급성 혈관재생술을 받은 급성 질환 환자에게 투여되었으며 이상반응의 위험이 증가하지 않았고 저혈당증이나 췌장염을 포함한 과도한 이상반응이 보고되지 않았다는 것입니다.

순환우회술 중단 시 제한적 대 자유적 산소 투여 - 배경 심폐우회술 중단은 심장 수술 절차를 완료하는 과정으로, 그 동안 심장은 정지되고 심장과 폐의 기능은 체외 혈액 펌프 및 산소 공급기. 수술이 끝나면 심장이 뛰기 시작하고 점차 체외 우회로의 기능을 대신하게 됩니다. 또한 환자는 환기. 이 과정에서 이유 과정 동안 100% FiO2를 투여하여 심장 및 기타 기관에 충분한 산소 공급을 보장하는 표준 절차입니다. FiO2는 중환자실로 이송되는 동안 환자의 필요에 따라 종종 감소합니다.

이 연구는 50%의 FiO2가 100%의 표준 FiO2보다 아래에 설명된 바와 같이 1차 및 2차 종료점의 발생률을 줄이는 데 있어 다음 배경 데이터를 기반으로 우수하다는 가설을 세웁니다.

전임상 데이터는 고산소증이 뇌 허혈에 따른 뇌 손상 및 신경학적 기능 장애를 증가시킨다는 것을 시사합니다. 대부분의 데이터는 흐름 없음 상태가 유도되고 뇌 손상 또는 신경학적 기능 장애가 평가되는 심정지 모델에서 비롯됩니다. 인간을 대상으로 한 상당히 소규모의 무작위 대조 시험(RCT)에서는 FiO2=30%와 비교하여 FiO2=100%로 무작위 배정된 환자의 S-100B가 아니라 뉴런 특이 에놀라제(NSE) 수치가 증가한 것으로 나타났습니다.

허혈 동안과 허혈 후의 과산소증은 여러 환경에서 조사되었으며 그 이점과 위험에 대한 최종 합의는 아직 확립되지 않았습니다. 다음에서 과산소증이라는 용어는 단순화를 위해 FiO2가 50% 이상 수준으로 증가하는 상황에서 사용됩니다.

고산소증은 높은 이환율과 사망률을 수반하는 폐 손상(고산소증 유발 폐 손상 - ​​HALI) 발생 위험을 증가시킬 수 있습니다. 그러나 이 조건은 상당히 높은 FiO2가 며칠 동안 지속되어야 하는 것으로 보이며 다양한 환기 모드도 상당한 영향을 미칠 수 있습니다. 짧은 기간의 고산소증과 관련된 HALI의 위험은 작은 것 같습니다.

허혈 재관류 손상은 심장 손상과 관련된 바이오마커의 증가 정도에 큰 영향을 미치지 않고 순환 바이패스와 관련된 소규모 연구에서만 조사되었습니다. ST 분절 심근경색증 환자에서 일차 경피적 관상동맥 중재술(PCI)을 위한 수송 중 산소 투여는 최근 크레아티닌 키나시스의 방출 증가 및 심장 자기공명영상(MRI)에서 더 큰 최종 경색 크기와 관련이 있습니다. 순환 바이패스에서 젖을 떼는 동안 산소 보충의 짧은 코스의 영향은 아직 조사되지 않았습니다. 전신 혈관 저항의 증가와 함께 고산소증의 직접적인 영향이 제안되었으며, 고산소증은 개선된 조직 산소화와 관련이 없을 수 있지만 이 발견의 임상적 효과는 이해해야 합니다.

최근의 체계적 검토 및 메타 분석은 수술 부위 감염의 위험이 고산소증으로 감소될 수 있다고 제안했습니다. 그러나 복부 수술에서 더 큰 RCT는 특히 악성 종양 수술을 받는 환자에서 고산소증으로 인한 사망률 증가를 발견했습니다.

요약하면, 고산소증은 수술 부위 감염 및 가능한 재관류 손상과 관련하여 수술과 관련된 위험을 감소시킬 수 있는 반면, 사망률 측면에서 전반적인 이점에 미치는 영향은 해로울 수 있습니다. 추가 연구가 필요하며 당분간은 환자가 순환 바이패스 출구에서 젖을 뗐을 때 고산소증의 이점과 관련하여 균형을 유지해야 합니다. 대부분의 환자는 순환 바이패스 동안 무호흡 후 폐가 환기될 때 어느 정도의 산소 보충이 필요하므로 이 연구는 실용적으로 제한적(FiO2=50%) 대 자유로운 산소 공급 전략(FiO2=100%)을 연구합니다.

개심술 후 뇌, 신장 및 심근 손상은 장기 허혈로 인해 자주 나타납니다. 소규모 인간 연구뿐만 아니라 동물 실험은 GLP-1 작용제가 허혈성 손상을 감소시킬 수 있음을 시사합니다. 현재 이용 가능한 보호 치료법은 없습니다.

GLP-1 작용제는 개심술 동안 뇌, 신장 및 심장을 보호할 가능성이 있습니다. 치료는 위험에 처한 많은 인구에게 짧은 시간 동안 쉽게 투여될 수 있습니다. 따라서, 위약에 대한 GLP-1 작용제의 효능을 테스트하는 대규모 무작위 연구는 환자가 수술 전 제공된 이 치료로부터 혜택을 받을 것인지 결정적으로 결정할 수 있습니다.

순환 바이패스에서 젖을 뗀 동안의 제한적 대 자유적 산소 공급은 임상 추적에서 테스트되지 않았으며 위에서 볼 수 있듯이 이러한 전략의 순 임상적 이점을 평가하기 위한 균형이 존재합니다.

임상 가설

1. 관상동맥우회술을 받는 환자에게 수술 전 GLP-1 작용제를 투여하면 심장, 뇌 및 신장 손상으로 인한 사망률과 이환율을 줄일 수 있습니다.
2. 수술 중 순환 우회로에서 젖을 떼는 동안 제한적 산소 공급(FiO2=50%)은 심장, 뇌 및 신장 손상으로 인한 사망률과 이환율을 줄이고 중대한 수술 부위 감염(외과적 괴사 조직 제거 및/또는 입원 기간 연장 필요)을 감소시킵니다. 자유 산소화(FiO2=100%)와 비교.