肺または胃腸膵臓由来の転移性NECの維持療法としてのエベロリムスの研究

レトロスペクティブ研究に基づいて、プラチナ ベースの化学療法 (シスプラチンまたはカルボプラチン) とエトポシドが、胃腸管および肺に由来する NEC の標準治療です。 これらの臨床研究および臨床実習では、投与されるサイクル数の中央値は、白金の用量依存毒性および最大応答の概念により、6 である。

mTOR 経路の発現は、胃腸膵臓 - 神経内分泌腫瘍 (GEP-NEC) で評価されました。

治験責任医師は、評価した低分化GEP-NECの6/9(67%)がp mTORを発現していることを発見した。 興味深いことに、この発現は小細胞癌では観察されませんでした (10)。

最近、ｍＴＯＲ経路がＮＥＣで過剰発現していることが証明された（１１）。 高分化型および中分化型 p-NET 患者の治療におけるエベロリムスの活性と、低分化型でも m-TOR の経路を発現するという証拠に基づいて、エベロリムスは NEC でも活性である可能性があると考えられます。 特に、一次化学療法後の非進行性患者におけるエベロリムス 10 mg/日による維持療法 (または初期の二次治療) が転帰を改善し、無増悪生存期間 (PFS) を延長する可能性があるという仮説を検証したいと考えています。

最近発表された NORDIC NEC 研究では、転移性 GI NEC (または主に GI 転移を伴う未知の原発性) を有する 305 人の患者を遡及的に分析しました。

この大規模なレトロスペクティブ研究では、Ki-67 < 55% の患者はプラチナ ベースの化学療法に対する反応性が低くなりますが、Ki-67 > 55% の患者よりも生存期間が長くなります。 Ki-67 < 55% は陽性の予後因子であり、プラチナ ベースの化学療法に対する陰性の予測因子です (7)。

これらのデータは、GI-NEC が 2010 年の WHO 分類に従ってすべて G3 に分類されていても、GI-NEC が独自のエンティティと見なされない可能性があることを示しています。

この無作為化第 2 相試験では、治験責任医師は、NEC および Ki-67 < 55% の患者の維持療法として、エベロリムス 10 mg/日の活性を評価したいと考えています。

実際、NEC 患者のこのサブグループは、化学療法の応答性が低く、G1-G2 NET として予後が良好であるため、エベロリムス 10 mg/日による維持療法の恩恵を受けることができます。

プラチナベースのダブレットで治療された NEC 患者のための標準的な二次治療はありませんが、テモゾラミドとカペシタビン (TX) は、小規模な回顧的シリーズに基づいて、この設定で使用されるレジメンを表しています (8)。 したがって、私たちの研究では、最初の進行のすべての患者（研究から外れた場合でも）にTX（カペシタビン750 mg / m2 po BID 1〜14日目とテモゾロミド200 mg / m2 po quaque die（QD）10〜10日目）を受けることをお勧めします14 q28) 二次処理を均質化するため。 ただし、2 番目の行の治療は、単一の研究者によって選択されます。

この研究の目的は、シスプラチンまたはカルボプラチンとエトポシドまたはその代替物による導入化学療法を 6 サイクル行った後、病状が安定し、部分奏効または完全奏効が認められた患者を対象に、エベロリムス 10 mg を毎日 10 mg 投与する維持療法 (または初期のセカンドライン) の活性を評価することです。臨床実践に従って投与される一次化学療法。

主要評価項目は無増悪生存期間 (PFS) であり、無作為化から進行性疾患の最初の証拠または死亡日のいずれか早い方までの時間として定義されます。 病気の進行の文書化は、研究者の評価に基づく固形腫瘍の反応評価基準（RECIST 1.1）基準に従って定義されます。 無増悪であることがわかっている患者の打ち切り日は、最後の腫瘍評価日になります。

二次的な目的は次のとおりです。

• 無作為化からあらゆる原因による死亡までの時間として定義される全生存期間 (OS)
• 安全性プロファイル: 治療の安全性は、重篤および非重篤な有害事象 (AE) によって評価されます。 AE は、有害影響に関する共通毒性基準 (CTCAE v4.03) に従って等級付けされます。
• 維持エベロリムス 10 mg/日で治療された患者の腫瘍組織に関する予後/予測因子の評価。 mTOR およびその経路に関与するキナーゼの発現は、免疫組織化学 (IHC) によって評価されます。
• VERIDEX® による末梢血サンプルからの循環腫瘍細胞 (CTC) の検出とカウント、および CTC 数と PFS および OS に関する患者の転帰との相関
• 循環腫瘍 DNA (ctDNA) の検出、および ctDNA レベルと PFS および OS に関する患者の転帰との相関関係。 ctDNA 上の mTOR 経路遺伝子変異の評価

この研究集団は、GEP-NECまたはKi67 <55％の肺の大細胞神経内分泌癌と診断された被験者で構成され、6サイクルの第一選択化学療法後に部分的に完全な反応が得られます。

有害事象: 有害事象とは、研究の過程で被験者に現れたり悪化したりする可能性のある有害な、意図しない、または望ましくない医学的出来事です。 それは、病因に関係なく、新たな併発疾患、併発疾患の悪化、怪我、または実験室試験値を含む被験者の健康の付随障害である可能性があります（以下の基準で指定）。 悪化（すなわち、既存の状態の頻度または強度における臨床的に重大な有害な変化）は、AEと見なされるべきです。 診断または症候群は、診断または症候群の個々の徴候または症状ではなく、症例報告書 (CRF) の AE ページに記録する必要があります。

疾患の進行は AE として報告されません。 偶発的または意図的な過剰摂取は、それが AE に関連しているかどうかに関係なく、または治験薬に対する乱用、離脱、過敏症または毒性を AE として報告する必要があります。 過剰摂取が AE に関連している場合、過剰摂取と有害事象は別の用語として報告する必要があります。

すべての被験者は、調査中、AEについて監視されます。 評価には、被験者の臨床症状、検査所見、病理学的所見、放射線学的所見または外科的所見、身体検査所見、またはその他の適切な検査および手順のパラメータの一部またはすべての監視が含まれる場合があります。

すべてのAEは、被験者がインフォームドコンセントに署名した時点から、CTの最後の投与後少なくとも30日まで、または最後の研究訪問までのいずれか長い方の期間まで、治験責任医師によって記録されます。 有害事象および重篤な有害事象 (SAE) は、CRF の AE ページおよび被験者の情報源文書に記録されます。 すべての SAE は、治験責任医師が事象を認識してから 24 時間以内に、ファクシミリまたはその他の適切な方法で、SAE レポート フォームまたは承認された同等のフォームを使用して、PI に報告する必要があります。 すべての SAE は、学習から 15 日以内にノバルティスのセーフティ デスクにも報告されます。

重篤な有害事象についてまとめます。

安全性分析：治験薬を少なくとも1回投与されたすべての被験者は、安全性と毒性について評価されます。 CTCAE v. 4.03 を使用して、治験責任医師が有害事象 (AE) 用語と重症度グレードを割り当てます。

安全性分析には、以下のリストおよび/または要約が含まれます。

• 深刻度、重症度、および治験薬との関係の可能性を含む治療緊急有害事象（TEAE）
• 用量調整
• 実験室および非実験室パラメータの CTCAE グレード

患者数: 30 点 (実験群で 20 例、対照群で 10 例) が無作為化されます

統計的方法：これは非盲検研究です。 登録のためのすべての包含/除外基準を満たす患者は、研究への登録が許可されます。 すべての試験中に研究に参加する患者は、アームAまたはアームBに割り当てられます。治療への割り当ては、中央の場所でメールによる双方向応答システムを使用して、サイクル1 d1の前に決定されます。 患者は、1:2 の比率でアーム A またはアーム B に順次割り当てられます。

これは第 II 相試験であり、A 群と B 群の統計的比較を行うものではありません。患者数は、この患者設定における維持療法としてのエベロリムスの活性を探索的に分析するには十分です。 この分析の結果が有望な場合にのみ、研究の 2 番目のステップは、A 群と B 群の比較に役立ちます。