폐 또는 위장-췌장 기원의 전이성 NEC에 대한 유지 요법으로서의 Everolimus 연구

백금 기반 화학요법(Cisplatin 또는 Carboplatin) + Etoposide는 후향적 연구를 기반으로 위장관 및 폐에서 발생하는 NEC의 치료 표준입니다. 이러한 임상 연구와 임상 실습에서 백금의 용량 의존 독성과 최대 반응의 개념으로 인해 투여된 주기의 중앙값은 6입니다.

mTOR 경로의 발현을 위장-췌장-신경내분비 종양(GEP-NEC)에서 평가하였다.

연구자는 평가된 저조하게 분화된 GEP-NEC의 6/9(67%)가 p mTOR를 발현함을 발견했습니다. 흥미롭게도 이 발현은 소세포 암종에서는 관찰되지 않았습니다(10).

최근에 mTOR 경로가 NEC에서 과발현된다는 것이 입증되었습니다(11). 양호 및 중등도로 분화된 p-NET 환자의 치료에서 Everolimus의 활성에 기초하고 심지어 저분화 형태도 m-TOR의 경로를 발현한다는 증거에 근거하여 Everolimus가 NEC에서도 활성일 수 있다는 것을 생각할 수 있습니다. 특히 우리는 1차 화학요법 후 진행되지 않는 환자에서 Everolimus 10mg/일을 사용한 유지 요법(또는 초기 2차 요법)이 무진행 생존(PFS)을 연장하는 결과를 개선할 수 있다는 가설을 테스트하고자 합니다.

NORDIC NEC 연구는 최근 전이성 GI NEC(또는 주로 GI 전이가 있는 알려지지 않은 원발성) 환자 305명을 후향적으로 분석한 결과를 발표했습니다.

이 대규모 후향적 연구에서 Ki-67이 55% 미만인 환자는 백금 기반 화학 요법에 덜 반응하지만 Ki-67 > 55%인 환자보다 생존 기간이 더 깁니다. Ki-67 < 55%는 백금 기반 화학 요법에 대한 양성 예후 인자이자 음성 예측 인자입니다(7).

이러한 데이터는 GI-NEC가 WHO 2010 분류에 따라 모두 G3로 분류되더라도 고유한 개체로 간주되지 않을 수 있음을 나타냅니다.

이 무작위 2상 시험에서 조사관은 NEC 및 Ki-67 < 55% 환자의 유지 요법으로 Everolimus 10mg/일의 활성을 평가하고자 합니다.

실제로 NEC 환자의 이 하위 그룹은 화학 반응이 적고 G1-G2 NET으로 더 나은 예후를 보이기 때문에 Everolimus 10mg/일 유지 치료로 대부분 혜택을 볼 수 있습니다.

백금 기반 이중 요법으로 치료받은 NEC 환자에 대한 표준 2차 요법은 없지만 Temozolamide와 Capecitabine(TX)은 소규모 및 후향적 시리즈를 기반으로 이 설정에서 사용되는 요법을 나타냅니다(8). 따라서 본 연구에서는 첫 진행 시 모든 환자(연구에 참여하지 않더라도)가 TX(Capecitabine 750mg/m2 po BID 1-14일 + Temozolomide 200mg/m2 po quaque die(QD) 10-일 14 q28) 2차 처리를 균질화하기 위해. 그러나 2차 치료는 단일 조사자에 의해 선택됩니다.

이 연구의 목적은 시스플라틴 또는 카보플라틴과 에토포사이드 또는 대체 요법으로 6주기의 유도 화학 요법을 받은 후 안정적인 질병, 부분 반응 또는 완전 반응을 보이는 환자를 대상으로 매일 10mg의 Everolimus를 사용한 유지 요법(또는 초기 2차 요법)의 활동을 평가하는 것입니다. 임상 실습에 따라 투여되는 1차 화학요법.

1차 종점은 무작위 배정과 진행성 질병의 첫 번째 증거 또는 사망 날짜 중 먼저 발생하는 시점 사이의 시간으로 정의되는 무진행 생존(PFS)입니다. 질병 진행의 문서화는 조사자 평가를 기반으로 하는 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST 1.1) 기준에 따라 정의됩니다. 진행이 없는 것으로 알려진 환자의 검열 날짜는 마지막 종양 평가 날짜가 됩니다.

보조 목표는 다음과 같습니다.

• 전체 생존(OS)은 무작위 배정에서 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의됨
• 안전성 프로파일: 치료의 안전성은 심각한 부작용과 심각하지 않은 부작용(AE)으로 평가됩니다. AE는 역효과에 대한 일반 독성 기준(CTCAE v4.03)에 따라 등급이 매겨집니다.
• 유지 관리 everolimus 10 mg/day로 치료받은 환자의 종양 조직에 대한 예후/예측 인자 평가. 그 경로에 관여하는 mTOR 및 키나아제의 발현은 면역조직화학(IHC)에 의해 평가될 것이다.
• VERIDEX®에 의한 말초 혈액 샘플의 순환 종양 세포(CTC) 검출 및 계수 및 CTC 수와 PFS 및 OS 측면에서 환자의 결과 사이의 상관관계
• 순환 종양 DNA(ctDNA)의 검출 및 ctDNA 수준과 PFS 및 OS 측면에서 환자의 결과 사이의 상관관계. ctDNA에 대한 mTOR 경로 유전자 돌연변이의 평가

이 연구 집단은 GEP-NEC 또는 6주기의 1차 화학요법 후 완전 반응의 부분적인 안정한 질병을 갖는 Ki67 < 55%를 갖는 폐의 대세포 신경내분비 암종으로 진단된 대상체를 포함할 것이다.

부작용: AE는 연구 과정 동안 피험자에게 나타나거나 악화될 수 있는 유해하거나 의도하지 않았거나 의도하지 않은 의학적 사건입니다. 병인에 관계없이 새로운 동반 질환, 악화되는 동반 질환, 부상 또는 실험실 테스트 값(아래 기준에 명시된 대로)을 포함하여 피험자의 건강에 수반되는 손상일 수 있습니다. 모든 악화(즉, 기존 상태의 빈도 또는 강도의 임상적으로 유의한 불리한 변화)는 AE로 간주되어야 합니다. 진단 또는 증후군은 진단 또는 증후군의 개별 징후 또는 증상이 아닌 증례 보고 양식(CRF)의 AE 페이지에 기록되어야 합니다.

질병 진행은 AE로 보고되지 않습니다. 우발적이든 의도적이든 과량 투여는 AE와 관련이 있는지 여부와 관계없이 연구 제품에 대한 남용, 금단, 민감성 또는 독성을 AE로 보고해야 합니다. 과다복용이 AE와 관련이 있는 경우, 과다복용과 유해 사례는 별도의 용어로 보고되어야 합니다.

모든 대상체는 연구 동안 AE에 대해 모니터링될 것이다. 평가에는 다음 매개변수의 일부 또는 전부에 대한 모니터링이 포함될 수 있습니다: 피험자의 임상 증상, 검사실, 병리학적, 방사선학적 또는 외과적 소견, 신체 검사 소견 또는 기타 적절한 테스트 및 절차.

피험자가 정보에 입각한 동의서에 서명한 시점부터 마지막 ​​CT 투약 후 최소 30일 또는 마지막 연구 방문까지 중 더 긴 기간까지 모든 AE를 조사자가 기록할 것입니다. 유해 사례 및 심각한 유해 사례(SAE)는 CRF의 AE 페이지 및 피험자의 소스 문서에 기록됩니다. 모든 SAE는 조사자가 사건을 알게 된 후 24시간 이내에 팩시밀리 또는 기타 적절한 방법으로 SAE 보고서 양식 또는 승인된 동등한 양식을 사용하여 PI에게 보고해야 합니다. 모든 SAE는 학습 후 15일 이내에 Novartis 안전 데스크에도 보고됩니다.

심각한 부작용이 요약됩니다.

안전성 분석: 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받은 모든 환자는 안전성 및 독성에 대해 평가될 것입니다. 부작용(AE) 용어 및 중증도 등급은 CTCAE v. 4.03을 사용하여 조사자가 지정합니다.

안전성 분석에는 다음 목록 및/또는 요약이 포함됩니다.

• 심각성, 중증도 및 연구 약물과의 가능한 관계를 포함하는 치료 응급 부작용(TEAE)
• 복용량 조정
• 실험실 및 비실험실 매개변수에 대한 CTCAE 등급

환자 수: 30점(실험군 20명, 대조군 10명)이 무작위 배정됩니다.

통계적 방법: 이것은 오픈 라벨 연구입니다. 등록을 위한 모든 포함/제외 기준을 충족하는 환자는 연구에 등록할 수 있습니다. 모든 시험 기간 동안 연구에 참여하는 환자는 부문 A 또는 부문 B에 할당됩니다. 치료에 대한 배정은 중앙 위치에서 우편으로 양방향 응답 시스템을 사용하여 주기 1 d1 이전에 결정됩니다. 환자는 1:2 비율로 A군 또는 B군에 순차적으로 할당됩니다.

이것은 A군과 B군 사이의 통계적 비교를 위한 것이 아닌 2상 연구입니다. 환자 수는 이 환자 환경에서 유지 요법으로서 Everolimus의 활성에 대한 탐색적 분석에 충분합니다. 이 분석의 결과가 고무적인 경우에만 A군과 B군을 비교하기 위한 연구의 두 번째 단계가 강화됩니다.