PfSPZワクチンの用量とスケジュールの逐次最適化
PfSPZ ワクチンの用量とスケジュールの逐次最適化は、ドイツのマラリア未経験の健康な成人ボランティアにおける無作為化、制御、二重盲検予防接種および制御されたヒトマラリア感染によって検証されました
MAVACHE は、マラリア未経験の健康な成人ボランティア 18 人から 54 人を対象に、PfSPZ ワクチンを 1 回あたり 9x10^5、1.35x10^6、または 2.7x10^6、総用量が 2.7 x10^6 および 8.1x10^6 PfSPZ に続いて、3,200 個の完全感染性 PfSPZ を含む CHMI (PfSPZ チャレンジ)。
PfSPZチャレンジ（7G8）は、ワクチンの有効性、安全性、忍容性、およびPfSPZの漸増用量の感染性を評価するために、健康なマラリア未経験のボランティアで評価されます。
調査の概要
詳細な説明
この研究は、ドイツのテュービンゲンにある Eberhard Karls Universität Tübingen の Institut für Tropenmedizin で行われます。
この研究には、1) 用量の最適化、および 2) レジメンの検証という 2 つのフェーズがあります。 第 1 段階では、グループ A、B1、B2、C1、C2、および C3 が事前に指定された順序で連続してワクチン接種され、その後、最後のワクチン注射の 3 週間後に 3,200 PfSPZ チャレンジ (NF54) を含む相同 CHMI が接種されます。
用量最適化フェーズ A: 0、7、28 日目に 9x10^5 PfSPZ (n = 6) B1: 0、7 日目に 1.35x10^6 PfSPZ (n = 6) B2: 0、7 日目に 1.35x10^6 PfSPZ 、および 28 (n = 6) C1: 0 日目に 2.7x10^6 PfSPZ (n = 6) C2: 0 日目および 7 日目に 2.7x10^6 PfSPZ (n = 6) C3: 0 日目に 2.7x10^6 PfSPZ 、7および28 (n = 6)
最適化段階で CHMI with PfSPZ Challenge (NF54) と並行して、合計 9 人のボランティアが 800、1,600、または 3,200 のいずれかの PfSPZ Challenge (7G8) (PfSPZ Challenge (7G8) 用量設定) を受け、安全性、忍容性、および感染性を評価します。マラリア経験のない健康な成人ボランティアにおける PfSPZ チャレンジ (7G8)。
PfSPZ チャレンジ (7G8) 線量調査/感染 D1: 800 PfSPZ (n = 3) D2: 1,600 PfSPZ (n = 3) D3: 3,200 PfSPZ (n = 3)
続いて、最短の有効なレジメン (V1) と最高の安全な用量 (V2) の 3 用量のレジメン (0、7、および 28 日目) が選択され、プラセボ (生理食塩水 (NS)) に対して検証されます。 グループ V1 および V2 は、ほぼ同時にワクチン接種を受け、最後の免疫の 3 週間後および 8 週間後に CHMI を繰り返します。 ボランティアは、プラセボとして PfSPZ ワクチンまたは NS のいずれかを受け取ります。 割り当てはランダムでダブルブラインドです。 CHMI の繰り返しは、無作為化された順序で与えられる PfSPZ チャレンジ (NF54) および PfSPZ チャレンジ (7G8) で行われます。 すべての予防接種は、直接静脈接種 (DVI) によって行われます。
レジメン検証フェーズ V1: プラセボ (n = 6) に対する最短有効レジメン (n = 12) V2: プラセボ (n = 6) に対する最大レジメン (n = 12) P1: V1 群に対するプラセボ (n=6) P2 に対するプラセボV2群 (n=6)
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Tübingen、ドイツ、D-72074
- Institute of Tropical Medicine, University of Tuebingen, Wilhelmstr. 27
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18～45歳の健康な成人
- -すべての研究要件を順守することができ、喜んで（治験責任医師の意見で）
- -必要に応じて、調査員がボランティアの病歴について一般開業医（ドイツ語で「ハウザルツ」）と話し合うことを許可します
- 試用期間中のテュービンゲンまたはその周辺での居住
- 女性のみ：研究期間中、継続的に効果的な避妊を実践することに同意する必要があります（失敗率が年間1％未満になる方法）
- -研究の過程中および研究への関与の終了後、地域および国の血液銀行の適格基準に従って献血を控えることへの同意（現在、ドイツでは4年間の制限があります）
- PfSPZ 製品を受け取るための書面によるインフォームド コンセント:
- 最適化フェーズ: 予防接種のための PfSPZ ワクチンおよび CHMI のための PfSPZ チャレンジ (NF54)
- PfSPZ チャレンジ (7G8) 線量測定: PfSPZ チャレンジ (7G8) for CHMI
- 検証フェーズ: 予防接種用の PfSPZ ワクチン、CHMI 用の PfSPZ チャレンジ (NF54) および PfSPZ チャレンジ (7G8)
- 予防接種およびCHMI期間中は、携帯電話で（24時間年中無休）連絡可能
- -CHMI後に根治的な抗マラリア療法を受ける意欲
- -必要に応じて、攻撃後の集中的なフォローアップの期間中、観察のために一晩滞在することに同意する
- インフォームド コンセント クイズのすべての質問に正しく答える
- 体格指数<35
除外基準:
- 熱帯熱マラリア原虫の病歴
- CHMIの終了前（CHMIの28日後）にマラリア流行地域への旅行を計画している
- -研究登録から30日以内の既知の抗マラリア活性を持つ全身性抗生物質の使用（例： トリメトプリム-スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、フルオロキノロン、またはアジスロマイシン)
- -登録前30日間の治験薬の受領、または研究期間中の予定された受領
- マラリアワクチンの事前受領
- 過去4週間以内に3種類以上の他のワクチンによる予防接種
- HIV感染
- -免疫抑制または免疫不全状態、無脾症、再発性、重度の感染症、および過去6か月以内の慢性（14日以上）の免疫抑制薬が確認または疑われている（吸入および局所ステロイドは許可されています）
- -登録前3か月以内の免疫グロブリンまたは血液製剤の使用
- -既知または疑われる溶血性疾患または異常ヘモグロビン症の存在
- -研究中に妊娠、授乳中、または妊娠する予定がある
- 次の抗マラリア薬の使用に対する禁忌：アトバコンプログアニル、アルテメテル-ルメファントリンまたはメフロキン
- -がんの病歴（皮膚の基底細胞がんおよび上皮内子宮頸がんを除く）
- -研究への参加に影響を与える可能性のある深刻な精神医学的状態の病歴（症候性、精神障害[ICD-10コード：F00-F09]、統合失調症、統合失調症および妄想性障害[F20-F29]、気分（情動）障害 [F30-F39]、精神遅滞 [F70-F79]、精神発達障害 [F80-F89]、または長期にわたる入院または精神科治療を必要とするその他の精神状態）。
- 病院の専門家の監督を必要とするその他の深刻な慢性疾患
- -1日あたり60 g（男性）または40 g（女性）を超えるアルコール摂取量、または炭水化物欠乏トランスフェリン（CDT）レベル≥2.5％で定義される現在のアルコール乱用の疑いまたは既知
- -登録前の5年間に薬物乱用が疑われる、または知られている
- B型肝炎表面抗原（HBs抗原）陽性
- C型肝炎ウイルスに対する血清陽性（HCVに対する抗体）
- -心臓リスクの非侵襲的基準によって決定された5年以内の致命的または非致命的な心血管イベントのリスクが中程度以上のカテゴリに分類される（> 10％）
- スクリーニング時の心電図異常：病的Q波および有意なST-T波変化、左心室肥大、臨床的に重大な不整脈、左脚ブロック、二次または三次A-V心臓ブロック
- QT/QTcB 間隔が 450 ミリ秒を超える
- 社会的、地理的、または心理的な理由で密接にフォローできないボランティア
- 生化学または血液学の血液検査、尿分析または臨床検査における臨床的に重大な異常所見
- -発作の病歴（小児期の孤立性および合併症のない熱性けいれんを除く）
- -調査員の意見では、研究への参加によりボランティアのリスクが大幅に増加する可能性がある、ボランティアの能力に影響を与える可能性があるその他の重大な疾患、障害、または調査結果 研究に参加する、または研究データの解釈を損なう
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：防止
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：四重
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：最適化フェーズ - グループ A
n=6; 0、7、および 28 日目に DVI による 9x10^5 PfSPZ ワクチンの 3 回接種。 グループ A は、ワクチンの最後の投与から 3 週間後に、3,200 PfSPZ チャレンジ (NF54) で同種の CHMI を受けます。 有効性が 75% を超える場合、治療は 0 日目と 7 日目に 1.35x10^6 PfSPZ ワクチンの 2 回に簡素化されます (グループ B1)。 有効性が 75% 未満の場合、治療は 0、7、28 日目に 1.35x10^6 PfSPZ ワクチンの 3 回に増量されます (グループ B2)。 |
無菌、精製、バイアル、凍結保存、放射線弱毒化、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、菌株 NF54
生、感染性、無菌、精製、バイアル、凍結保存、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、NF54株
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実験的：最適化フェーズ - グループ B1
n=6; DVIによる1.35x10^6 PfSPZワクチンを0日目と7日目に2回。 グループ B1 は、ワクチンの最後の投与から 3 週間後に、3,200 PfSPZ チャレンジ (NF54) で同種の CHMI を受けます。 有効性が 75% を超える場合、治療は 2.7x10^6 PfSPZ ワクチン (グループ C1) の 1 回の注射に簡略化されます。 有効性が 75% 未満の場合、治療は 0 日目と 7 日目に 2.7x10^6 PfSPZ ワクチンの 2 倍に増量されます (グループ C2)。 |
無菌、精製、バイアル、凍結保存、放射線弱毒化、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、菌株 NF54
生、感染性、無菌、精製、バイアル、凍結保存、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、NF54株
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実験的：最適化フェーズ - グループ B2
n=6; 0、7、28日目にDVIによる1.35x10^6 PfSPZワクチンを3回。 グループ B2 は、ワクチンの最後の投与から 3 週間後に、3,200 PfSPZ チャレンジ (NF54) で同種の CHMI を受けます。 有効性が 75% を超える場合、治療は 0 日目と 7 日目に 2.7x10^6 PfSPZ ワクチンの 2 回に簡素化されます (グループ C2)。 有効性が 75% 未満の場合、治療は 0、7、28 日目に 2.7x10^6 PfSPZ ワクチンの 3 倍に増量されます (グループ C3)。 |
無菌、精製、バイアル、凍結保存、放射線弱毒化、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、菌株 NF54
生、感染性、無菌、精製、バイアル、凍結保存、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、NF54株
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実験的：最適化フェーズ - グループ C1
n=6; DVIによる2.7x10^6 PfSPZワクチンを1回。 グループC1は、ワクチン接種の3週間後に、3,200 PfSPZチャレンジ（NF54）で同種CHMIを受けます。 グループC1がワクチン接種を受けると、研究は完了後に検証段階に進みます。 |
無菌、精製、バイアル、凍結保存、放射線弱毒化、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、菌株 NF54
生、感染性、無菌、精製、バイアル、凍結保存、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、NF54株
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実験的：最適化フェーズ - グループ C2
n=6; DVI による 2.7x10^6 PfSPZ ワクチンの 2 回。 グループC2は、ワクチン接種の3週間後に、3,200 PfSPZチャレンジ（NF54）で同種CHMIを受けます。 グループC2がワクチン接種を受けた場合、研究は完了後に検証段階に進みます。 |
無菌、精製、バイアル、凍結保存、放射線弱毒化、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、菌株 NF54
生、感染性、無菌、精製、バイアル、凍結保存、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、NF54株
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実験的：最適化フェーズ - グループ C3
n=6; DVI による 2.7x10^6 PfSPZ ワクチンの 3 回。 グループC3は、ワクチン接種の3週間後に、3,200 PfSPZチャレンジ（NF54）で同種CHMIを受けます。 C3 が 75% 未満の有効性を示した場合、検証段階は行われません。 |
無菌、精製、バイアル、凍結保存、放射線弱毒化、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、菌株 NF54
生、感染性、無菌、精製、バイアル、凍結保存、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、NF54株
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実験的：PfSPZ チャレンジ (7G8) 線量測定 - グループ D1
n=3、DVI による 800 PfSPZ チャレンジ (7G8) の 1 回投与。 これは、DVI を投与した PfSPZ チャレンジ (7G8) の安全性、忍容性、および感染性を評価するための用量設定研究です。 CHMI with PfSPZ Challenge (7G8) は、同種の CHMI とほぼ同時に行われ、用量最適化段階で PfSPZ ワクチンによる免疫の有効性が評価されます。 CHMIを受けるすべてのボランティアは、28日目または抗マラリア治療まで、厚血塗抹標本顕微鏡検査およびqPCRによって監視されます。 |
生、感染性、無菌、精製、バイアル、凍結保存、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、7G8株
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実験的：PfSPZ チャレンジ (7G8) 線量測定 - グループ D2
n=3、DVI による 1,600 PfSPZ チャレンジ (7G8) の 1 回投与。 これは、DVI を投与した PfSPZ チャレンジ (7G8) の安全性、忍容性、および感染性を評価するための用量設定研究です。 CHMI with PfSPZ Challenge (7G8) は、同種の CHMI とほぼ同時に行われ、用量最適化段階で PfSPZ ワクチンによる免疫の有効性が評価されます。 CHMIを受けるすべてのボランティアは、28日目または抗マラリア治療まで、厚血塗抹標本顕微鏡検査およびqPCRによって監視されます。 |
生、感染性、無菌、精製、バイアル、凍結保存、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、7G8株
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実験的：PfSPZ チャレンジ (7G8) 線量測定 - グループ D3
n=3、DVI による 3,200 PfSPZ チャレンジ (7G8) の 1 回投与。 これは、DVI を投与した PfSPZ チャレンジ (7G8) の安全性、忍容性、および感染性を評価するための用量設定研究です。 CHMI with PfSPZ Challenge (7G8) は、同種の CHMI とほぼ同時に行われ、用量最適化段階で PfSPZ ワクチンによる免疫の有効性が評価されます。 CHMIを受けるすべてのボランティアは、28日目または抗マラリア治療まで、厚血塗抹標本顕微鏡検査およびqPCRによって監視されます。 |
生、感染性、無菌、精製、バイアル、凍結保存、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、7G8株
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実験的：検証フェーズ - グループ V1
n=12;第 1 相からの最適なレジメン - 同種の CHMI (V1) に対して 75% を超える保護 (5/6) を提供する、最短で忍容性の高い安全なスケジュール。 このフェーズでは、最適なレジメンと最大のレジメンを比較します。 最大レジメンは 3 回投与レジメン (0 日目、7 日目、28 日目) であり、PfSPZ ワクチンの用量/注射 (V2) の忍容性が最も高くなります。 有効性は、最後の免疫化から 3 週間後および 8 週間後に CHMI を繰り返すことによって決定されます。 2 つの CHMI の接種は、約 35 日 (5 週間) 間隔で行われます。 CHMI with PfSPZ Challenge (NF54) および CHMI with PfSPZ Challenge (7G8) は、2 つのシーケンス (NF54-7G8 または 7G8-NF54) のいずれかで投与されます。 2 つの配列への割り当ては、二重盲検、無作為、1:1 の比率で、介入群 (V1 および V2 PfSPZ ワクチンおよびプラセボ (P1 および P2)) 内にネストされます。 CHMI は、PfSPZ チャレンジ (7G8) の用量漸増試験で 7G8 に別の用量が望ましいことが示されない限り、3,200 PfSPZ の用量で実施されます。 |
無菌、精製、バイアル、凍結保存、放射線弱毒化、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、菌株 NF54
生、感染性、無菌、精製、バイアル、凍結保存、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、NF54株
生、感染性、無菌、精製、バイアル、凍結保存、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、7G8株
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実験的：検証フェーズ - グループ V2
n=12;第 1 相からの最大レジメン - 3 投与レジメン (0 日目、7 日目、および 28 日目) で、1 回の注射 (V2) あたりの耐容性が最も高い PfSPZ ワクチン投与量。 このフェーズでは、最適なレジメンと最大のレジメンを比較します。 同種の CHMI (V1) に対して 75% を超える保護 (5/6) を提供する最適なレジメン (最短で、忍容性が高く、安全なスケジュール)。 フェーズ 1 での最短有効レジメンが C3 の場合、このフェーズで 12 人のボランティアがワクチン接種を受け、6 人のボランティアが NS を受けます。 この場合、最適レジメンは最大レジメン (3 x 2.7x10^6 PfSPZ) に等しくなります。 グループ V2/P2 は予防接種を受けません。 有効性は、最後の免疫化から 3 週間後および 8 週間後に CHMI を繰り返すことによって決定されます。 2 つの CHMI の接種は、約 35 日 (5 週間) 間隔で行われます。 CHMI with PfSPZ Challenge (NF54) および CHMI with PfSPZ Challenge (7G8) は、グループ V1 に記載されているとおりに投与されます。 |
無菌、精製、バイアル、凍結保存、放射線弱毒化、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、菌株 NF54
生、感染性、無菌、精製、バイアル、凍結保存、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、NF54株
生、感染性、無菌、精製、バイアル、凍結保存、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、7G8株
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PLACEBO_COMPARATOR：検証フェーズ - グループ P1
n=6;プラセボとして生理食塩水。 このグループは、グループ V1 に選択されたレジメンに従います。 ワクチン接種レジメンの有効性は、最後の免疫の 3 週間後および 8 週間後に CHMI を繰り返すことによって CHMI によって決定されます。 2 つの CHMI の接種は、約 35 日 (5 週間) 間隔で行われます。 CHMI with PfSPZ Challenge (NF54) および CHMI with PfSPZ Challenge (7G8) は、グループ V1 に記載されているとおりに投与されます。 |
生、感染性、無菌、精製、バイアル、凍結保存、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、NF54株
生、感染性、無菌、精製、バイアル、凍結保存、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、7G8株
0.9% 塩化ナトリウム
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PLACEBO_COMPARATOR：検証フェーズ - グループ P2
n=6;プラセボとしてのNS。 このグループは、グループ V2 に選択されたレジメンに従います。 フェーズ 1 での最短有効レジメンが C3 の場合、このフェーズで 12 人のボランティアがワクチン接種を受け、6 人のボランティアが NS を受けます。 この場合、最適レジメンは最大レジメン (3 x 2.7x10^6 PfSPZ) に等しくなります。 グループ V2/P2 は予防接種を受けません。 有効性は、最後の免疫の 3 週間後および 8 週間後に CHMI を繰り返すことによって決定されます。 2 つの CHMI の接種は、約 35 日 (5 週間) 間隔で行われます。 CHMI with PfSPZ Challenge (NF54) および CHMI with PfSPZ Challenge (7G8) は、グループ V1 に記載されているとおりに投与されます。 |
生、感染性、無菌、精製、バイアル、凍結保存、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、NF54株
生、感染性、無菌、精製、バイアル、凍結保存、熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト、7G8株
0.9% 塩化ナトリウム
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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PfSPZ ワクチンに少なくとも関連する可能性があるグレード 3 の AE および重篤な有害事象 (SAE) の数または発生
時間枠：約14ヶ月（初回予防接種日から治験終了まで）
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PfSPZワクチンの初回投与時からフォローアップ期間の終わりまでの、少なくとも関連する可能性のあるグレード3のAEおよびSAEの数または発生。
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約14ヶ月（初回予防接種日から治験終了まで）
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PfSPZ チャレンジ (7G8) 線量調査 - 少なくとも関連する可能性のあるグレード 3 の AE および SAE の数または発生
時間枠：約140日（最初のPfSPZチャレンジ（7G8）CHMIの日からフォローアップ終了まで）
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PfSPZ チャレンジ (7G8) の初回投与時からフォローアップ期間の終わりまでの、少なくとも関連する可能性のあるグレード 3 の AE および SAE の数または発生。
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約140日（最初のPfSPZチャレンジ（7G8）CHMIの日からフォローアップ終了まで）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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PfSPZワクチンの予防接種（AEFI）後の有害事象の数
時間枠：約7週間（初回接種日から最終接種後3週間まで）
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PfSPZワクチンの初回投与時からPfSPZチャレンジの初回投与時までの予防接種後の有害事象（AEFI）の数は、因果関係と一致しています。
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約7週間（初回接種日から最終接種後3週間まで）
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寄生虫になるボランティアの割合が記録され、血液厚膜顕微鏡またはqPCRによって検出されます
時間枠：最長4週間（CHMIの日から28日まで）
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CHMIフォローアップ中に、血液厚膜顕微鏡検査および定量的ポリメラーゼ連鎖反応（qPCR）アッセイが行われます。
3,200 PfSPZチャレンジ（NF54）の単回投与（最適化段階）またはその後の2回投与のいずれかとして、3,200 PfSPZによるCHMI後28日以内に、厚血膜顕微鏡検査またはqPCRによって検出された、寄生虫症になったボランティアの割合が記録されます。検証段階で、それぞれ 3,200 PfSPZ チャレンジ (NF54) と PfSPZ チャレンジ (7G8) の注入。
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最長4週間（CHMIの日から28日まで）
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それぞれ、同種 (NF54) および異種 (7G8) CHMI に対して寄生 (保護) されないボランティアの割合。
時間枠：約28日（最初のCHMIの日から28日まで）
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このエンドポイントは、試験の検証段階でのみ評価できます。
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約28日（最初のCHMIの日から28日まで）
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協力者と研究者
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協力者
捜査官
- 主任研究者：Benjamin Mordmüller, MD、Institute of Tropical Medicine, University of Tuebingen, Wilhelmstr. 27, Germany
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- MAVACHE
- 2015-005123-11 (EUDRACT_NUMBER)
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