ケフィアの毎日の摂取によるクロストリジウム・ディフィシレ関連下痢の予防

背景と意義

クロストリジウム・ディフィシル感染症は全国の病院にとって大きな懸念事項であり、C. difficile は依然として北米で最も一般的な院内感染症です。 クロストリジウム・ディフィシル感染症患者の大多数は、経口投与されたメトロニダゾールまたはバンコマイシンに反応しますが、患者の 5 ～ 30% は、抗生物質による治療にもかかわらず、再発性感染症と下痢を発症します。 腸内細菌叢が病気からの回復と感受性に影響を与えるという考えは、より広く報告されるようになっています. 抗生物質の全身使用中の腸内の正常な細菌叢の破壊は、C. difficile などの他の方法では抑制される細菌の制御されない増殖に起因するとされています。 抗生物質療法が終了した後でも、正常な腸内微生物叢の回復は、C. difficile 感染のサイクルを中断するために最も重要であると考えられています。 再発性 C. difficile 感染症の患者に正常な微生物叢を再導入するという考えは、糞便移植を含むプロバイオティクス剤の使用が導入された基礎となっています。 抗生物質関連の下痢、特に C. difficile 感染症を治療するためのプロバイオティクスの使用が研究されており、特に私たちのグループによって成功が報告されています。 しかし、プロバイオティクスを摂取することでクロストリジウム・ディフィシル感染症の発症を予防できるという考えが浮上しており、これにはさらなる研究が必要です。 以前に報告されたデータに対してメタ分析が実施され、最終的にプロバイオティクスの使用は安全で効果的であると結論付けられています. しかし、ミネソタ州ダルースのセント ルークス病院とネブラスカ州オマハの CHI クレイトン大学医療センターでの C. difficile 感染の発生率に対するケフィア消費の有効性を評価する、焦点を絞った管理された研究の必要性が残っています。 この研究から収集されたデータは、私たちの施設だけでなく、全身抗生物質治療を受けている患者集団を抱える病院や施設での臨床診療を変える可能性があります.

持続的な C. difficile 感染の危険因子には、65 歳以上、栄養不良、最近の腹部手術、長期入院、最近の ICU 滞在などがあります。 この研究の目的は、リスクのある患者にケフィアを毎日投与することで、C. difficile 感染の発生率を低下させることができるかどうかを判断することです。 C. difficile 感染症の治療は困難で費用がかかり、再発性感染症が一般的であるため、これらの感染症を予防する方法は非常に興味深いものです。 下痢と C. difficile 感染の発生率を減らす予防措置は、明らかに患者の健康を改善し、退院後だけでなく入院中の患者のケア方法に多面的な影響を与えます。 同様に、抗生物質治療の直接費用と長期の入院という形で、費用を節約できる可能性があります。 さらに、これらの感染の拡大を防ぐための時間と労力のコストも削減され、最終的に患者ケアが改善されます。

予備調査

多くの研究が発表されており、ヒトにおける抗生物質の使用に関連する下痢の予防としてのプロバイオティクスの可能性が示されています。 さらに、げっ歯類モデルでの最近の報告では、ケフィアの摂取と抗生物質治療を併用することで、C. difficile 関連の下痢の発症を予防できる可能性があることが示唆されています。 しかし、私たちの知る限りでは、ケフィア摂取の特にヒト患者における C. difficile 感染に関連する予防効果を調査した研究は発表されていません。 このプロトコルは、リスクのある患者のサブセットの初期研究として機能し、収集されたデータは、より広範なリスクのある患者を含む将来の研究のガイダンスを提供します。

研究デザインと方法

科目

この研究には、あらゆる種類の全身性抗生物質を処方された（経口または非経口経路で投与された）患者が含まれますが、まだ治療レジメンを開始していません。 3 つの研究グループがあります。

• グループ A: 患者は抗生物質を投与され、ケフィアは投与されません
• グループ B: 患者は抗生物質を受け取り、入院中のみケフィアを受け取ります
• グループ C: 患者は抗生物質を受け取り、退院後に最大 30 日間の抗生物質レジメンの期間中、ケフィアを受け取ります。

すべての患者は、入院後 30 日間、ケフィアの摂取量 (グループ C の場合) と軟便または下痢を追跡するためのジャーナルを受け取ります。 さらに、すべての患者は、退院後 3 ～ 5 日、およびその後 30 日間毎週、フォローアップの電話を受け、下痢が発生したかどうかを判断します。 下痢の症状が発生した場合、すべての患者は医師に連絡するように指示されます。 この研究の目的は、各研究グループにおける抗生物質関連の下痢の発生率と、下痢を報告した患者の便中の C. difficile の存在を決定することです。

データ収集と発生方法

選択基準を満たし、研究に参加することに同意した患者は、3 つの研究グループのいずれかにランダムに割り当てられます。

標準的な入院面接では、患者は乳タンパク質アレルギーを含むアレルギーについて尋ねられます. このタイプのアレルギーは、患者を研究への参加から除外します。 ケフィアには 99% 乳糖が含まれていないため、乳糖不耐症であっても個人が参加できないわけではありません。 標準的なケアに従って、身体検査が実施され、通常は退院後 1 か月のフォローアップの予定で症状に応じた検査が実施されます。

ケフィアを摂取している研究グループの患者は、ケフィアの 4 オンスのサービングの栄養成分を含む情報カードを受け取ります。 Lifeway ブランドの Kefir® は、広く入手可能で、いくつかのおいしいフレーバーがあるため、使用されます。 Lifeway Kefir のプロバイオティクス含有量は、フレーバーに関係なく一定です。

グループ A の患者は、入院中に処方された抗生物質を受け取り、ケフィアを受け取りません。 これらの患者は、入院中および退院後 30 日間、ヨーグルト、ケフィア、またはその他のプロバイオティクス製品を摂取しないように指示されます。

グループ B および C の患者は、処方された抗生物質レジメンが開始された同じ日にケフィアの投与を開始します。 この研究に登録された患者には、4オンスのケフィアが1日3回投与されます。 4オンス。 すべての食事トレイにケフィアのグラスが提供され、各参加施設の看護スタッフがケフィアを患者に投与します。 患者が消費したケフィアの量は、看護スタッフによって記録され、電子カルテに入力されます。 4 オンスはヨーグルトの標準的なサービングであり、患者の忍容性は良好です。 この 1 食分量は、ケフィアを摂取している個人の生きたプロバイオティクス培養を継続的に維持するのに役立ちます。

グループ B の患者の場合、看護スタッフによるケフィアの投与は、患者の入院期間中のみ継続されます。 グループ C の患者には、入院中に与えられたのと同じ用量のケフィアが処方されます (少なくとも 4 オンスのケフィアを 1 日 3 回、1 日あたり 12 オンスを超えないようにします)。

すべての患者には、C. difficile 感染の症状 (すなわち、下痢) を記録できる日誌が渡されます。 さらに、グループ C の患者は、ケフィアの消費量を毎日記録します。 すべての患者は、退院から 3 日後にフォローアップの電話を受け、その後は毎週 30 日間 (合計 4 回の電話) 受けます。 患者は、看護スタッフと医師が C. difficile 感染が発生したかどうかを評価するために、下痢の発生があったかどうかを尋ねられます。

入院後に下痢を経験した場合、すべての患者は主治医に連絡するよう求められます。 これらの患者には、標準的なケアに従って、便中のクロストリジウム・ディフィシル検査が提供されます。 24 時間以内に 3 回以上の水様便があり、C. difficile 便検査が陽性である患者は、C. difficile に感染していると見なされます。 糞便の収集と検査は、治療ガイドラインに従って実施されます。 C. difficile 分離​​株のこれ以上のタイピングは、この研究の範囲を超えているため、得られたサンプルに対して実行されません。

研究中にC. difficile感染症を発症した患者は、標準治療に従って直ちに治療され、治療の失敗と見なされます。 ただし、これらの患者は、研究に関連するフォローアップ情報（すなわち、症状の持続時間、および標準治療の有効性）について連絡を受けます。 フォローアップの連絡は電話で行います。最初の電話は退院の 3 日後に行われ、患者はその後 30 日間、毎週連絡を受けます。 これらの電話では、特に下痢に関連する懸念や症状があるかどうかを患者に尋ねます。

入院中またはフォローアップ期間中のいずれかの時点で、ケフィアを投与された患者が侵襲的な細菌、酵母、または真菌感染の徴候または症状を示した場合、血液培養および臨床的に適切と見なされるその他の培養 (尿培養、喀痰培養、創傷)文化など）が得られます。 侵襲性感染症の徴候および症状には、発熱、悪寒、白血球濃度の上昇、血清C反応性タンパク質（CRP）および/またはプロカルシトニンレベルの上昇、および低血圧が含まれますが、これらに限定されません。

ケフィア投与中に侵襲性感染症が疑われる場合は、次の経験的治療レジメンが考慮されます。

• バンコマイシンとピペラシリン/タゾバクタムとフルコナゾールの静脈内投与

• 静脈内ダプトマイシンは、以前に文書化されたバンコマイシンアレルギーのある患者に使用されます
• 文書化されたペニシリンアレルギーのある患者には、静脈内フルオロキノロン（シプロフロキサシンまたはモキシフロキサシン）が使用されます
• 文書化されたフルコナゾールアレルギーのある患者には、静脈内ミカファンギンが使用されます

ケフィア研究に含めるための初期摂取スクリーニングには、既知のアレルギーの評価が含まれます。 抗生物質療法は、原因生物の特定と対応する抗生物質感受性に従って調整されます。 治療期間は、臨床状況と原因生物の標準治療に基づいて決定されます。

データ分析

ロジスティック回帰を使用して、研究場所、年齢、性別、抗生物質の種類と用量、低アルブミン血症、および免疫不全の共変量を使用して、3 つの治療群を比較します。 赤池情報量基準に基づくモデル選択は、最終モデルの共変量を選択するために使用されます。 処置群は、共変量調整なしでも比較されます。 必要に応じて、欠落データは、無作為に欠落したものを評価した後、多重代入を使用して処理されます。 計画された分析の従属変数と独立変数は、欠損データの予測に潜在的に関連していると考えられる補助変数とともに代入に含まれます。 さらに、欠落に関連する可能性がある代入に他の補助共変量を含めるために、従属変数の欠落/非欠落を使用してロジスティック回帰が実行されます。 分析では、独立変数の代入値のみが使用されます。 複数代入は R パッケージ mi で実行されます。

患者日誌から収集されているデータは、抗生物質の使用、ケフィアの消費、および C. diff 感染の症状の遵守を監視するために使用されます。 これらのデータは、研究グループ間で C. diff 感染率に差が見られない場合に特に役立ちます。 自己報告された患者データから、コンプライアンスを監視することができ、コンプライアンス違反の場合には研究からの除外が保証される場合があります。