Prevenzione della diarrea associata a Clostridium Difficile mediante l'assunzione giornaliera di Kefir

Contesto e significato

Le infezioni da Clostridium difficile destano grande preoccupazione per gli ospedali a livello nazionale e C. difficile rimane l'infezione nosocomiale più comune nel Nord America. La maggior parte dei pazienti con infezione da C. difficile risponde al metronidazolo o alla vancomicina somministrati per via orale, ma il 5-30% dei pazienti sviluppa infezioni ricorrenti e diarrea, nonostante i trattamenti antibiotici. L'idea che il microbiota intestinale influenzi la suscettibilità e il recupero dalla malattia sta diventando sempre più diffusa. L'interruzione della normale flora batterica nell'intestino durante l'uso sistemico di antibiotici è stata attribuita alla crescita incontrollata di batteri altrimenti soppressi come C. difficile. Anche dopo la conclusione di un regime antibiotico, si ritiene che il ripristino del normale microbiota intestinale sia fondamentale per interrompere il ciclo dell'infezione da C. difficile. L'idea di reintrodurre la normale flora microbica nei pazienti con infezioni ricorrenti da C. difficile è stata la base su cui è stato introdotto l'uso di agenti probiotici, compresi i trapianti fecali. L'uso di probiotici per trattare la diarrea associata agli antibiotici, e in particolare le infezioni da C. difficile, è stato studiato e sono stati riportati successi, in particolare dal nostro gruppo. L'idea emergente, tuttavia, è che il consumo di probiotici possa essere utilizzato per prevenire l'insorgenza di un'infezione da C. difficile, che richiede ulteriori studi. Le meta-analisi sono state condotte su dati precedentemente riportati e alla fine concludono che l'uso dei probiotici è sicuro ed efficace. Tuttavia, rimane la necessità di uno studio mirato e controllato che valuti l'efficacia del consumo di kefir sull'incidenza delle infezioni da C. difficile presso il St. Luke's Hospital di Duluth, MN, e il CHI Creighton University Medical Center di Omaha, NE. I dati raccolti da questo studio hanno il potenziale per cambiare la pratica clinica non solo nelle nostre istituzioni, ma in qualsiasi ospedale o istituzione che abbia una popolazione di pazienti sottoposti a trattamento antibiotico sistemico.

I fattori di rischio per l'infezione persistente da C. difficile includono età superiore a 65 anni, scarso stato nutrizionale, recente intervento chirurgico addominale, ricovero prolungato e recente degenza in terapia intensiva. Lo scopo di questo studio è determinare se la somministrazione di un regime giornaliero di kefir a pazienti a rischio può ridurre l'incidenza delle infezioni da C. difficile. Poiché il trattamento per le infezioni da C. difficile è difficile e costoso e le infezioni ricorrenti sono comuni, un modo per prevenire queste infezioni è di grande interesse. Una misura preventiva che riduca l'incidenza della diarrea e delle infezioni da C. difficile migliorerà chiaramente la salute dei pazienti e avrà un impatto multiplo sul modo in cui i pazienti vengono assistiti durante la degenza ospedaliera e dopo la dimissione. Esiste anche un potenziale di risparmio sui costi, sotto forma di costo diretto dei trattamenti antibiotici e delle degenze ospedaliere prolungate. Inoltre, anche il costo in termini di tempo e impegno per prevenire la diffusione di queste infezioni sarà ridotto, il che alla fine migliorerà l'assistenza ai pazienti.

Studi preliminari

Sono stati pubblicati molti studi che indicano un potenziale per i probiotici come profilassi contro la diarrea associata all'uso di antibiotici negli esseri umani. Inoltre, un recente rapporto su un modello di roditore suggerisce che il consumo di kefir in concomitanza con il trattamento antibiotico può prevenire lo sviluppo di diarrea associata a C. difficile. Tuttavia, a nostra conoscenza, non sono stati pubblicati studi che abbiano indagato gli effetti preventivi del consumo di kefir specificamente correlati all'infezione da C. difficile nei pazienti umani. Questo protocollo servirà come studio iniziale per un sottogruppo di pazienti a rischio e i dati raccolti forniranno una guida per studi futuri per includere una gamma più ampia di pazienti a rischio.

Disegno e metodi della ricerca

Soggetti

Lo studio includerà pazienti a cui è stato prescritto un antibiotico sistemico di qualsiasi tipo (somministrato per via orale o parenterale), ma non hanno ancora iniziato il regime di trattamento. Ci saranno tre gruppi di studio:

• Gruppo A: i pazienti ricevono antibiotici e non ricevono kefir
• Gruppo B: i pazienti ricevono antibiotici e kefir solo durante la degenza ospedaliera
• Gruppo C: i pazienti ricevono antibiotici e ricevono kefir dopo la dimissione per la durata del loro regime antibiotico, per un massimo di 30 giorni

Tutti i pazienti riceveranno un diario per tenere traccia della loro assunzione di kefir (se nel gruppo C) e di eventuali feci molli o diarrea per 30 giorni dopo la loro degenza ospedaliera. Inoltre, tutti i pazienti riceveranno una telefonata di follow-up 3-5 giorni dopo la dimissione dall'ospedale, e successivamente settimanalmente per 30 giorni, per determinare se si è verificata diarrea. Tutti i pazienti saranno istruiti a chiamare il proprio medico se si verificano sintomi di diarrea. Gli obiettivi di questo studio sono determinare l'incidenza della diarrea associata agli antibiotici in ciascuno dei gruppi di studio, nonché la presenza di C. difficile nelle feci di quei pazienti che riferiscono di avere diarrea.

Raccolta dei dati e metodi di competenza

I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e acconsentono a far parte dello studio verranno assegnati a caso a uno dei tre gruppi di studio.

Durante il colloquio di ammissione standard, ai pazienti viene chiesto di eventuali allergie, inclusa l'allergia alle proteine ​​del latte. Questo tipo di allergia escluderà i pazienti dalla partecipazione allo studio. Poiché il kefir è privo di lattosio al 99%, l'intolleranza al lattosio non escluderà le persone dalla partecipazione. Per standard di cura, verrà eseguito un esame fisico e verrà eseguito un esame diretto ai sintomi in tutti gli appuntamenti di follow-up, in genere un mese dopo la dimissione dall'ospedale.

I pazienti nei gruppi di studio che consumano kefir riceveranno una scheda informativa che include i dati nutrizionali per una porzione da 4 once di kefir. Verrà utilizzato il marchio Lifeway Kefir® poiché è ampiamente disponibile ed è disponibile in diversi gusti gustosi. Il contenuto probiotico di Lifeway Kefir rimane costante, indipendentemente dal sapore.

I pazienti del gruppo A riceveranno gli antibiotici prescritti durante la loro degenza ospedaliera e non riceveranno kefir. Questi pazienti verranno istruiti a non consumare yogurt, kefir o altri prodotti probiotici durante la loro degenza ospedaliera e per 30 giorni dopo la dimissione.

I pazienti nei gruppi B e C inizieranno a ricevere kefir lo stesso giorno in cui inizia il loro regime antibiotico prescritto. Verranno somministrate quattro once di kefir 3 volte al giorno ai pazienti arruolati in questo studio. Un 4 once. un bicchiere di kefir sarà fornito con ogni pasto e il personale infermieristico di ciascuna delle istituzioni partecipanti somministrerà il kefir ai pazienti. La quantità di kefir consumata dal paziente verrà registrata dal personale infermieristico e inserita nella cartella clinica elettronica. Quattro once è una porzione standard di yogurt ed è ben tollerata dai pazienti. Questa dimensione della porzione aiuterà a mantenere colture probiotiche vive in corso negli individui che ricevono kefir.

Per i pazienti del gruppo B, la somministrazione di kefir da parte del personale infermieristico continuerà solo per la durata della degenza ospedaliera dei pazienti. Per i pazienti del gruppo C, il kefir verrà prescritto alla stessa dose somministrata durante la loro degenza ospedaliera (almeno 4 once di kefir 3 volte al giorno, senza superare i 12 once al giorno).

Tutti i pazienti riceveranno un diario in cui possono registrare qualsiasi sintomo di un'infezione da C. difficile (cioè diarrea). Inoltre, i pazienti del gruppo C registreranno il loro consumo di kefir su base giornaliera. Tutti i pazienti riceveranno una telefonata di follow-up 3 giorni dopo la dimissione dall'ospedale e successivamente settimanalmente per 30 giorni (per un totale di 4 telefonate). Ai pazienti verrà chiesto se hanno avuto qualche incidenza di diarrea in modo che il personale infermieristico e i medici possano valutare se si è verificata un'infezione da C. difficile.

A tutti i pazienti verrà chiesto di contattare il proprio medico in caso di diarrea dopo la degenza ospedaliera. A questi pazienti verrà offerto un test fecale per C. difficile, come da standard di cura. Qualsiasi paziente che abbia 3 o più feci acquose in un periodo di 24 ore e un test delle feci positivo per C. difficile sarà considerato affetto da un'infezione da C. difficile. La raccolta e il test delle feci saranno effettuati secondo le linee guida sul trattamento. Non verrà eseguita un'ulteriore tipizzazione degli isolati di C. difficile sui campioni ottenuti poiché esula dallo scopo di questo studio.

I pazienti che sviluppano un'infezione da C. difficile durante lo studio saranno immediatamente trattati secondo lo standard di cura e saranno considerati fallimenti terapeutici. Tuttavia, questi pazienti verranno contattati per informazioni di follow-up pertinenti allo studio (ad esempio, durata dei sintomi ed efficacia del trattamento standard). I successivi contatti verranno presi telefonicamente; una chiamata iniziale verrà effettuata 3 giorni dopo la dimissione dall'ospedale e successivamente i pazienti verranno contattati settimanalmente per 30 giorni. Durante queste telefonate, ai pazienti verrà chiesto se hanno preoccupazioni o sintomi, specificamente correlati alla diarrea.

Se in qualsiasi momento durante il ricovero o durante il periodo di follow-up un paziente che riceve kefir mostra segni o sintomi di un'infezione batterica, lievito o fungina invasiva, emocolture e altre colture ritenute clinicamente appropriate (urinocoltura, coltura dell'espettorato, cultura, ecc.) si otterrà. Segni e sintomi di un'infezione invasiva includono, ma non sono limitati a, i seguenti: febbre, brividi, concentrazione elevata di globuli bianchi, livelli elevati di proteina C reattiva (PCR) e/o procalcitonina sierica e ipotensione.

Se si verifica una sospetta infezione invasiva durante il corso della somministrazione di kefir, verrà preso in considerazione il seguente regime di trattamento empirico:

• Somministrazione endovenosa di vancomicina più piperacillina/tazobactam più fluconazolo

• La daptomicina per via endovenosa verrà utilizzata per i pazienti con un'allergia alla vancomicina precedentemente documentata
• Un fluorochinolone per via endovenosa (ciprofloxacina o moxifloxacina) verrà utilizzato per i pazienti con allergia documentata alla penicillina
• La micafungin per via endovenosa verrà utilizzata per i pazienti con un'allergia documentata al fluconazolo

Lo screening iniziale dell'assunzione per l'inclusione nello studio di ricerca sul kefir includerà una valutazione delle allergie note. La terapia antibiotica sarà aggiustata in base all'identificazione dell'organismo(i) causale e alla corrispondente sensibilità agli antibiotici. La durata del trattamento sarà determinata in base agli standard di cura per la situazione clinica e l'organismo causale.

Analisi dei dati

I tre gruppi di trattamento saranno confrontati utilizzando la regressione logistica con covariate di sede dello studio, età, sesso, tipo e dosi di antibiotici, ipoalbuminemia e sistema immunitario compromesso. La selezione del modello basata sul criterio informativo di Akaike verrà utilizzata per selezionare le covariate nei modelli finali. I gruppi di trattamento saranno anche confrontati senza aggiustamento delle covariate. Se necessario, i dati mancanti verranno gestiti utilizzando l'imputazione multipla dopo la valutazione di considerazioni casuali mancanti. Le variabili dipendenti e indipendenti nelle analisi pianificate saranno incluse nelle imputazioni insieme a qualsiasi variabile ausiliaria ritenuta potenzialmente correlata alla previsione dei dati mancanti. Inoltre, al fine di includere nelle imputazioni altre covariate ausiliarie potenzialmente correlate alla mancanza, verrà eseguita la regressione logistica con la variabile dipendente mancante/non mancante. Nelle analisi verranno utilizzati solo valori imputati di variabili indipendenti. L'imputazione multipla verrà eseguita con il pacchetto R mi.

I dati raccolti dai diari dei pazienti devono essere utilizzati per monitorare la conformità con l'uso di antibiotici, il consumo di kefir e qualsiasi sintomo di infezione da C. diff. Questi dati saranno particolarmente utili nel caso in cui non vi siano differenze nei tassi di infezione da C. diff tra i gruppi di studio. Dai dati dei pazienti auto-riportati, la compliance può essere monitorata e l'esclusione dallo studio può essere giustificata in caso di non compliance.