Clostridium Difficilen aiheuttaman ripulin ehkäisy päivittäisellä kefirin nauttimisella

Tausta ja merkitys

Clostridium difficile -infektiot ovat suuri huolenaihe sairaaloissa valtakunnallisesti, ja C. difficile on edelleen yleisin sairaalainfektio Pohjois-Amerikassa. Suurin osa potilaista, joilla on C. difficile -infektio, reagoi suun kautta annettuun metronidatsoliin tai vankomysiiniin, mutta 5-30 %:lle potilaista kehittyy uusiutuva infektio ja ripuli antibioottihoidosta huolimatta. Ajatus siitä, että suoliston mikrobiota vaikuttaa herkkyyteen ja taudista toipumiseen, on yleistynyt. Normaalin suoliston bakteeriflooran häiriintyminen systeemisen antibioottien käytön aikana on katsottu bakteerien, kuten C. difficilen, hallitsemattomasta kasvusta, jotka muutoin estyvät. Senkin jälkeen, kun antibioottihoito on päättynyt, normaalin suoliston mikrobiotan palauttamisen uskotaan olevan ensiarvoisen tärkeää C. difficile -infektiokierron keskeyttämisessä. Ajatus normaalin mikrobiflooran palauttamisesta potilaille, joilla on toistuva C. difficile -infektio, on ollut perusta, jolle probioottisten aineiden käyttö, mukaan lukien ulosteensiirrot, on otettu käyttöön. Probioottien käyttöä antibioottien aiheuttaman ripulin ja erityisesti C. difficile -infektioiden hoidossa on tutkittu ja onnistumisia on raportoitu, ja erityisesti ryhmämme. Syntyy kuitenkin ajatus, että probioottien kulutuksella voidaan ehkäistä C. difficile -infektion puhkeamista, mikä vaatii lisätutkimuksia. Aiemmin raportoiduista tiedoista on tehty meta-analyysejä, joiden perusteella probioottien käyttö on turvallista ja tehokasta. On kuitenkin edelleen olemassa tarve kohdistetulle ja kontrolloidulle tutkimukselle, jossa arvioidaan kefirin kulutuksen tehokkuutta C. difficile -infektioiden ilmaantuvuuteen St. Luke's Hospitalissa Duluthissa, MN:ssä ja CHI Creighton University Medical Centerissä Omahassa, NE. Tästä tutkimuksesta kerätyt tiedot voivat muuttaa kliinistä käytäntöä paitsi laitoksissamme myös kaikissa sairaaloissa tai laitoksissa, joissa on potilaita, jotka saavat systeemistä antibioottihoitoa.

Jatkuvan C. difficile -infektion riskitekijöitä ovat yli 65 vuoden ikä, huono ravitsemustila, äskettäinen vatsan leikkaus, pitkittynyt sairaalahoito ja äskettäinen oleskelu teho-osastolla. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää, voiko päivittäisen kefirin antaminen riskipotilaille vähentää C. difficile -infektioiden ilmaantuvuutta. Koska C. difficile -infektioiden hoito on vaikeaa ja kallista ja toistuvat infektiot ovat yleisiä, tapa estää näitä infektioita on erittäin kiinnostava. Ennaltaehkäisevä toimenpide, joka vähentää ripulin ja C. difficile -infektioiden ilmaantuvuutta, parantaa selvästi potilaan terveyttä ja vaikuttaa moninkertaisesti potilaiden hoitoon sairaalassa ja kotiutuksen jälkeen. Säästöpotentiaalia on myös antibioottihoitojen suorien kustannusten ja pitkien sairaalassaolojen muodossa. Lisäksi näiden infektioiden leviämisen estämiseen liittyvät ajan ja vaivan kustannukset pienenevät, mikä kaikki lopulta parantaa potilaiden hoitoa.

Alustavat tutkimukset

Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että probiootit voivat ehkäistä antibioottien käyttöön liittyvää ripulia ihmisillä. Lisäksi äskettäin julkaistu jyrsijämallin raportti viittaa siihen, että kefirin nauttiminen samanaikaisesti antibioottihoidon kanssa voi estää C. difficilen aiheuttaman ripulin kehittymisen. Tietojemme mukaan ei kuitenkaan ole julkaistu tutkimuksia, jotka olisivat tutkineet kefirin kulutukseen erityisesti liittyvän C. difficile -infektion ehkäiseviä vaikutuksia ihmispotilailla. Tämä protokolla toimii alustavana tutkimuksena osalle riskipotilaita, ja kerätyt tiedot tarjoavat ohjeita tuleville tutkimuksille, jotka koskevat laajempaa riskiryhmään kuuluvia potilaita.

Tutkimuksen suunnittelu ja menetelmät

Aiheet

Tutkimukseen osallistuu potilaat, joille on määrätty minkä tahansa systeemisen antibiootin (suun kautta tai parenteraalisesti annettuna), mutta jotka eivät ole vielä aloittaneet hoitoa. Opintoryhmiä on kolme:

• Ryhmä A: Potilaat saavat antibiootteja eivätkä saa kefiiriä
• Ryhmä B: Potilaat saavat antibiootteja ja kefiiriä vain sairaalahoidon aikana
• Ryhmä C: Potilaat saavat antibiootteja ja kefiiriä kotiutuksen jälkeen antibioottikuurinsa ajan, enintään 30 päivän ajan

Kaikki potilaat saavat päiväkirjan, josta seurataan kefirin saantia (jos kuuluvat ryhmään C) ja löysää ulostetta tai ripulia 30 päivän ajan sairaalahoidon jälkeen. Lisäksi kaikki potilaat saavat seurantapuhelun 3-5 päivää sairaalasta kotiuttamisen jälkeen ja sen jälkeen viikoittain 30 päivän ajan, jotta voidaan selvittää, onko ripulia esiintynyt. Kaikkia potilaita kehotetaan soittamaan lääkärilleen, jos ripulin oireita ilmaantuu. Tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää antibioottihoitoon liittyvän ripulin esiintyvyys kussakin tutkimusryhmässä sekä C. difficilen esiintyminen ripulia ilmoittavien potilaiden ulosteessa.

Tiedonkeruu- ja kertymismenetelmät

Potilaat, jotka täyttävät osallistumiskriteerit ja suostuvat osallistumaan tutkimukseen, jaetaan satunnaisesti yhteen kolmesta tutkimusryhmästä.

Tavanomaisessa vastaanottohaastattelussa potilailta kysytään mahdollisista allergioista, mukaan lukien maitoproteiiniallergia. Tämäntyyppinen allergia sulkee potilaita pois tutkimuksesta. Koska kefiiri on 99 % laktoositon, laktoosi-intoleranssi ei sulje pois osallistujia. Hoitostandardin mukaan suoritetaan fyysinen tarkastus ja oireisiin kohdistettu tutkimus kaikissa seurantakäynneissä, tyypillisesti kuukauden kuluttua sairaalasta poistumisesta.

Kefiiriä nauttivat tutkimusryhmien potilaat saavat tietokortin, joka sisältää ravitsemustiedot 4 unssin kefiiriannoksesta. Lifeway-tuotemerkkiä Kefir® käytetään, koska sitä on laajalti saatavilla ja sitä on saatavana useissa maukkaissa makuissa. Lifeway Kefirin probioottipitoisuus pysyy vakiona mausta riippumatta.

Ryhmän A potilaat saavat heille määrätyt antibiootit sairaalahoidon aikana, eivätkä he saa kefiiriä. Näitä potilaita neuvotaan olemaan nauttimatta jogurttia, kefiiriä tai muita probioottisia tuotteita sairaalahoidon aikana ja 30 päivään kotiutuksen jälkeen.

Ryhmien B ja C potilaat alkavat saada kefiiriä samana päivänä, kun heille määrätty antibioottihoito alkaa. Tähän tutkimukseen osallistuneille potilaille annetaan neljä unssia kefiiriä 3 kertaa päivässä. 4 oz. Jokaisen ruokatarjottimen mukana toimitetaan lasillinen kefiiriä, ja jokaisen osallistuvan laitoksen hoitohenkilökunta jakaa kefirin potilaille. Hoitohenkilökunta kirjaa potilaan nauttiman kefirin määrän ja kirjaa sen sähköiseen sairauskertomukseen. Neljä unssia on tavallinen jogurttiannos, ja potilaat sietävät sitä hyvin. Tämä annoskoko auttaa ylläpitämään jatkuvia eläviä probioottiviljelmiä kefiiriä saavilla yksilöillä.

B-ryhmän potilaille hoitohenkilökunnan kefirin anto jatkuu vain potilaiden sairaalahoidon ajan. Ryhmän C potilaille kefiiriä määrätään samalla annoksella kuin sairaalassa olonsa aikana (vähintään 4 unssia kefiiriä 3 kertaa päivässä, enintään 12 unssia päivässä).

Kaikille potilaille annetaan päiväkirja, johon he voivat kirjata C. difficile -infektion (eli ripulin) oireet. Lisäksi ryhmän C potilaat kirjaavat kefirin kulutuksensa päivittäin. Kaikki potilaat saavat jatkopuhelun 3 päivää sairaalasta kotiutumisen jälkeen ja sen jälkeen viikoittain 30 päivän ajan (yhteensä 4 puhelua). Potilailta kysytään, onko heillä ollut ripulia, jotta hoitohenkilökunta ja lääkärit voivat arvioida, onko C. difficile -infektiota esiintynyt.

Kaikkia potilaita pyydetään ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä on ripulia sairaalahoidon jälkeen. Näille potilaille tarjotaan ulosteen C. difficile -testi hoidon standardin mukaisesti. Jokaisella potilaalla, jolla on vähintään 3 vetistä ulostetta 24 tunnin aikana ja C. difficile -ulostetesti on positiivinen, katsotaan olevan C. difficile -infektio. Ulosteiden kerääminen ja testaus suoritetaan hoito-ohjeiden mukaisesti. Saatuille näytteille ei tehdä enempää C. difficile -isolaattien tyypitystä, koska se ei kuulu tämän tutkimuksen piiriin.

Potilaat, joille kehittyy C. difficile -infektio tutkimuksen aikana, hoidetaan välittömästi hoidon standardin mukaisesti ja heidät katsotaan hoidon epäonnistuneiksi. Näihin potilaisiin otetaan kuitenkin yhteyttä tutkimukseen liittyvien seurantatietojen saamiseksi (eli oireiden kesto ja vakiohoidon tehokkuus). Yhteydenotot jatkossa puhelimitse; Ensimmäinen puhelu soitetaan 3 päivää sairaalasta kotiuttamisen jälkeen, ja sen jälkeen potilaisiin ollaan yhteydessä viikoittain 30 päivän ajan. Näiden puheluiden aikana potilailta kysytään, onko heillä erityisiä ripuliin liittyviä huolenaiheita tai oireita.

Jos kefiiriä saavalla potilaalla ilmenee missä tahansa vaiheessa sairaalahoidon tai seuranta-ajan aikana merkkejä tai oireita invasiivisesta bakteeri-, hiiva- tai sieni-infektiosta, veriviljelmistä ja muista kliinisesti sopiviksi katsotuista viljelmistä (virtsaviljely, yskösviljely, haava kulttuuria jne.) hankitaan. Invasiivisen infektion merkkejä ja oireita ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: kuume, vilunväristykset, kohonnut valkosolupitoisuus, kohonneet seerumin C-reaktiivisen proteiinin (CRP) ja/tai prokalsitoniinin tasot ja hypotensio.

Jos epäilty invasiivinen infektio ilmenee kefirin annon aikana, seuraavaa empiiristä hoito-ohjelmaa harkitaan:

• Vankomysiinin ja piperasilliinin/tatsobaktaamin ja flukonatsolin anto laskimoon

• Suonensisäistä daptomysiiniä käytetään potilaille, joilla on aiemmin dokumentoitu vankomysiiniallergia
• Suonensisäistä fluorokinolonia (siprofloksasiinia tai moksifloksasiinia) käytetään potilaille, joilla on dokumentoitu penisilliiniallergia.
• Laskimonsisäistä mikafungiinia käytetään potilaille, joilla on dokumentoitu flukonatsoliallergia

Kefiiritutkimukseen sisällyttämistä koskeva alkuseulonta sisältää tunnettujen allergioiden arvioinnin. Antibioottihoitoa säädetään taudinaiheuttaja-organismien ja vastaavien antibioottiherkkyyksien tunnistamisen mukaan. Hoidon kesto määräytyy kliinisen tilanteen ja aiheuttavan organismin hoitostandardien perusteella.

Tietojen analysointi

Kolmea hoitoryhmää verrataan käyttämällä logistista regressiota tutkimuspaikan, iän, sukupuolen, antibiootin tyypin ja annosten, hypoalbuminemian ja heikentyneen immuunijärjestelmän yhteismuuttujien kanssa. Akaike-tietokriteeriin perustuvaa mallivalintaa käytetään kovariaattien valitsemiseen lopullisissa malleissa. Hoitoryhmiä verrataan myös ilman kovariaattista säätöä. Tarvittaessa puuttuvat tiedot käsitellään moninkertaisella imputaatiolla sen jälkeen, kun puuttuvat tiedot on arvioitu satunnaisesti. Suunniteltujen analyysien riippumattomat ja riippumattomat muuttujat sisällytetään imputaatioihin sekä mahdolliset apumuuttujat, joiden uskotaan mahdollisesti liittyvän puuttuvien tietojen ennustamiseen. Lisäksi, jotta imputaatioihin voidaan sisällyttää muita apukovariaatteja, jotka mahdollisesti liittyvät puuttumiseen, suoritetaan logistinen regressio riippuvalla muuttujalla puuttuu/ei puuttuu. Analyyseissa käytetään vain riippumattomien muuttujien laskennallisia arvoja. Usein imputointi suoritetaan R-paketilla mi.

Potilaspäiväkirjoista kerättyjä tietoja käytetään antibioottien käytön, kefirin kulutuksen ja mahdollisten C. diff -infektion oireiden seurantaan. Nämä tiedot ovat erityisen hyödyllisiä siinä tapauksessa, että C. diff -infektiotasoissa ei havaita eroa tutkimusryhmien välillä. Itse ilmoittamien potilastietojen perusteella hoitomyöntyvyyttä voidaan seurata ja tutkimuksesta poissulkeminen voi olla perusteltua, jos potilas ei vastaa.