Prevenção da Diarréia Associada ao Clostridium Difficile pela Ingestão Diária de Kefir

Antecedentes e Significado

As infecções por Clostridium difficile são uma grande preocupação para hospitais em todo o país e C. difficile continua sendo a infecção nosocomial mais comum na América do Norte. A maioria dos pacientes com infecção por C. difficile responde ao metronidazol ou vancomicina administrados por via oral, mas 5-30% dos pacientes desenvolvem infecção recorrente e diarreia, apesar dos tratamentos com antibióticos. A ideia de que a microbiota intestinal influencia a suscetibilidade e a recuperação de doenças está se tornando mais amplamente divulgada. A interrupção da flora bacteriana normal no intestino durante o uso sistêmico de antibióticos foi atribuída ao crescimento descontrolado de bactérias que, de outra forma, seriam suprimidas, como C. difficile. Mesmo após a conclusão de um regime de antibióticos, acredita-se que a restauração da microbiota intestinal normal seja fundamental para interromper o ciclo da infecção por C. difficile. A ideia de reintroduzir a flora microbiana normal em pacientes com infecções recorrentes por C. difficile foi a base sobre a qual foi introduzido o uso de agentes probióticos, incluindo transplantes fecais. O uso de probióticos no tratamento de diarreia associada a antibióticos, e especificamente infecções por C. difficile, tem sido estudado e relatado sucesso, principalmente por nosso grupo. A ideia emergente, no entanto, é que o consumo de probióticos pode ser usado para prevenir o aparecimento de uma infecção por C. difficile, o que requer mais estudos. Meta-análises foram realizadas em dados relatados anteriormente e, finalmente, concluem que o uso de probióticos é seguro e eficaz. No entanto, ainda há necessidade de um estudo focado e controlado avaliando a eficácia do consumo de kefir na incidência de infecções por C. difficile no St. Luke's Hospital em Duluth, MN, e CHI Creighton University Medical Center em Omaha, NE. Os dados coletados neste estudo têm o potencial de mudar a prática clínica não apenas em nossas instituições, mas em qualquer hospital ou instituição que tenha uma população de pacientes em tratamento com antibióticos sistêmicos.

Os fatores de risco para infecção persistente por C. difficile incluem idade superior a 65 anos, estado nutricional ruim, cirurgia abdominal recente, internação prolongada e internação recente na UTI. O objetivo deste estudo é determinar se a administração de um regime diário de kefir a pacientes em risco pode reduzir a incidência de infecções por C. difficile. Como o tratamento para infecções por C. difficile é difícil e caro, e as infecções recorrentes são comuns, uma forma de prevenir essas infecções é de grande interesse. Uma medida preventiva que reduza a incidência de diarréia e infecções por C. difficile melhorará claramente a saúde do paciente e terá um impacto múltiplo na forma como os pacientes são tratados durante o internamento, bem como após a alta. Também existe potencial para economia de custos, na forma de custos diretos de tratamentos com antibióticos e internações hospitalares prolongadas. Além disso, o custo em tempo e esforço para evitar a propagação dessas infecções também será reduzido, o que acaba melhorando o atendimento ao paciente.

Estudos Preliminares

Muitos estudos foram publicados indicando o potencial dos probióticos como profilaxia contra a diarreia associada ao uso de antibióticos em humanos. Além disso, um relatório recente em um modelo de roedor sugere que o consumo de kefir concomitantemente com o tratamento com antibióticos pode prevenir o desenvolvimento de diarreia associada a C. difficile. No entanto, até onde sabemos, não há estudos publicados que tenham investigado os efeitos preventivos do consumo de kefir especificamente relacionados à infecção por C. difficile em pacientes humanos. Este protocolo servirá como um estudo inicial para um subconjunto de pacientes em risco e os dados coletados fornecerão orientação para estudos futuros para incluir uma gama mais ampla de pacientes em risco.

Desenho e Métodos de Pesquisa

assuntos

O estudo incluirá pacientes que receberam prescrição de antibiótico sistêmico de qualquer tipo (administrado por via oral ou parenteral), mas ainda não iniciaram o regime de tratamento. Serão três grupos de estudo:

• Grupo A: Os pacientes recebem antibióticos e não recebem kefir
• Grupo B: Os pacientes recebem antibióticos e recebem kefir apenas durante a internação
• Grupo C: Os pacientes recebem antibióticos e recebem kefir após a alta durante o regime de antibióticos, por no máximo 30 dias

Todos os pacientes receberão um diário para rastrear sua ingestão de kefir (se no Grupo C) e quaisquer fezes moles ou diarreia por 30 dias após a internação. Além disso, todos os pacientes receberão um telefonema de acompanhamento 3 a 5 dias após a alta do hospital e semanalmente por 30 dias, para determinar se ocorreu diarreia. Todos os pacientes serão instruídos a ligar para seu médico se ocorrerem sintomas de diarréia. Os objetivos deste estudo são determinar a incidência de diarreia associada a antibióticos em cada um dos grupos de estudo, bem como a presença de C. difficile nas fezes dos pacientes que relatam ter diarreia.

Coleta de dados e métodos de acumulação

Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão e consentirem em fazer parte do estudo serão designados aleatoriamente para um dos três grupos de estudo.

Durante a entrevista de admissão padrão, os pacientes são questionados sobre quaisquer alergias, incluindo alergia à proteína do leite. Este tipo de alergia excluirá os pacientes da participação no estudo. Como o kefir é 99% isento de lactose, a intolerância à lactose não excluirá a participação de indivíduos. De acordo com o padrão de atendimento, um exame físico será realizado e um exame direcionado aos sintomas será realizado em qualquer consulta de acompanhamento, geralmente um mês após a alta do hospital.

Os pacientes em grupos de estudo que consomem kefir receberão um cartão de informações que inclui os dados nutricionais de uma porção de 4 onças de kefir. A marca Kefir® da Lifeway será usada, pois está amplamente disponível e vem em vários sabores saborosos. O conteúdo probiótico do Lifeway Kefir permanece constante, independentemente do sabor.

Os pacientes do Grupo A receberão seus antibióticos prescritos durante a internação e não receberão kefir. Esses pacientes serão instruídos a não consumir iogurte, kefir ou outros produtos probióticos durante a internação e por 30 dias após a alta.

Os pacientes dos Grupos B e C começarão a receber kefir no mesmo dia em que o regime antibiótico prescrito começar. Quatro onças de kefir serão administradas 3 vezes ao dia aos pacientes incluídos neste estudo. Um 4 onças. Um copo de kefir será fornecido com cada bandeja de refeição, e a equipe de enfermagem de cada uma das instituições participantes administrará o kefir aos pacientes. A quantidade de kefir consumida pelo paciente será registrada pela equipe de enfermagem e registrada no prontuário eletrônico. Quatro onças é uma porção padrão de iogurte e é bem tolerada pelos pacientes. Este tamanho de porção ajudará a manter culturas probióticas vivas em andamento nos indivíduos que recebem kefir.

Para os pacientes do Grupo B, a administração de kefir pela equipe de enfermagem continuará apenas durante a internação do paciente. Para os pacientes do Grupo C, o kefir será prescrito na mesma dose administrada durante a internação (pelo menos 4 onças de kefir 3 vezes ao dia, sem exceder 12 onças por dia).

Todos os pacientes receberão um diário no qual podem registrar quaisquer sintomas de uma infecção por C. difficile (isto é, diarreia). Além disso, os pacientes do Grupo C registrarão seu consumo de kefir diariamente. Todos os pacientes receberão um telefonema de acompanhamento 3 dias após a alta hospitalar e semanalmente durante 30 dias (um total de 4 telefonemas). Os pacientes serão questionados se tiveram alguma incidência de diarréia para que a equipe de enfermagem e os médicos avaliem se ocorreu infecção por C. difficile.

Todos os pacientes serão solicitados a entrar em contato com seu médico se apresentarem diarreia após a internação. A esses pacientes será oferecido um teste de C. difficile fecal, de acordo com o padrão de atendimento. Qualquer paciente que tiver 3 ou mais evacuações aquosas em um período de 24 horas e um teste de fezes positivo para C. difficile será considerado como tendo uma infecção por C. difficile. A coleta e o teste de fezes serão realizados de acordo com as diretrizes de tratamento. Nenhuma outra tipagem de isolados de C. difficile será realizada em amostras obtidas, pois está além do escopo deste estudo.

Os pacientes que desenvolverem uma infecção por C. difficile durante o estudo serão imediatamente tratados de acordo com o padrão de atendimento e serão considerados falhas no tratamento. No entanto, esses pacientes serão contatados para informações de acompanhamento pertinentes ao estudo (ou seja, duração dos sintomas e eficácia do tratamento padrão). Os contatos de acompanhamento serão feitos via telefone; uma ligação inicial será feita 3 dias após a alta do hospital e os pacientes serão contatados semanalmente por 30 dias. Durante esses telefonemas, os pacientes serão questionados se têm alguma preocupação ou sintoma, especificamente relacionado à diarreia.

Se a qualquer momento durante a hospitalização ou durante o período de acompanhamento, um paciente recebendo kefir exibir sinais ou sintomas de uma infecção invasiva bacteriana, fúngica ou fúngica, hemoculturas e outras culturas consideradas clinicamente apropriadas (urocultura, cultura de escarro, feridas cultura, etc.) serão obtidos. Os sinais e sintomas de uma infecção invasiva incluem, entre outros, os seguintes: febre, calafrios, concentração elevada de glóbulos brancos, níveis elevados de proteína C reativa (PCR) sérica e/ou procalcitonina e hipotensão.

Se ocorrer uma suspeita de infecção invasiva durante o curso da administração de kefir, o seguinte regime de tratamento empírico será considerado:

• Administração intravenosa de vancomicina mais piperacilina/tazobactam mais fluconazol

• A daptomicina intravenosa será usada para pacientes com alergia à vancomicina previamente documentada
• Uma fluoroquinolona intravenosa (ciprofloxacina ou moxifloxacina) será usada para pacientes com alergia documentada à penicilina
• A micafungina intravenosa será usada para pacientes com alergia documentada ao fluconazol

A triagem de ingestão inicial para inclusão no estudo de pesquisa de kefir incluirá uma avaliação de alergias conhecidas. A antibioticoterapia será ajustada de acordo com a identificação do(s) organismo(s) causador(es) e as correspondentes suscetibilidades aos antibióticos. A duração do tratamento será determinada com base nos padrões de atendimento para a situação clínica e o organismo causador.

Análise de dados

Os três grupos de tratamento serão comparados por meio de regressão logística com covariáveis ​​de localização do estudo, idade, sexo, tipo e doses de antibióticos, hipoalbuminemia e sistema imunológico comprometido. A seleção de modelos com base no Critério de Informação de Akaike será usada para selecionar covariáveis ​​nos modelos finais. Os grupos de tratamento também serão comparados sem ajuste de covariável. Conforme necessário, os dados ausentes serão tratados usando imputação múltipla após a avaliação da falta em considerações aleatórias. As variáveis ​​dependentes e independentes nas análises planejadas serão incluídas nas imputações junto com quaisquer variáveis ​​auxiliares consideradas potencialmente relacionadas à previsão dos dados ausentes. Além disso, a fim de incluir outras covariáveis ​​auxiliares nas imputações que estão potencialmente relacionadas à falta, será realizada regressão logística com a variável dependente falta/não falta. Somente valores imputados de variáveis ​​independentes serão usados ​​nas análises. A imputação múltipla será realizada com o pacote R mi.

Os dados coletados dos diários dos pacientes devem ser usados ​​para monitorar a adesão ao uso de antibióticos, consumo de kefir e quaisquer sintomas de infecção por C. diff. Esses dados serão particularmente úteis caso não haja diferença observada nas taxas de infecção por C. diff entre os grupos de estudo. A partir dos dados autorrelatados do paciente, a adesão pode ser monitorada e a exclusão do estudo pode ser justificada em caso de não adesão.