A Clostridium Difficile okozta hasmenés megelőzése kefir napi bevitelével

Háttér és jelentősége

A Clostridium difficile fertőzések országszerte nagy aggodalomra adnak okot a kórházakban, és a C. difficile továbbra is a leggyakoribb nozokomiális fertőzés Észak-Amerikában. A C. difficile fertőzésben szenvedő betegek többsége reagál az orálisan adott metronidazolra vagy vancomycinre, de a betegek 5-30%-ánál az antibiotikumos kezelés ellenére is visszatérő fertőzés és hasmenés alakul ki. Egyre szélesebb körben beszámolnak arról az elképzelésről, hogy a bél mikrobiota befolyásolja a fogékonyságot és a betegségekből való felépülést. A bélben a normál bakteriális flóra megzavarása a szisztémás antibiotikum-használat során az egyébként elnyomott baktériumok, például a C. difficile ellenőrizetlen szaporodásának tulajdonítható. A C. difficile fertőzés ciklusának megszakításához még azután is gondolják, hogy a normál bélmikrobióta helyreállítása még az antibiotikum-kezelés befejezése után is kulcsfontosságú. A visszatérő C. difficile fertőzésben szenvedő betegek normális mikrobiális flórájának visszaállításának ötlete volt az alapja, amelyre a probiotikus szerek, köztük a székletátültetések alkalmazását vezették be. A probiotikumok antibiotikumokkal összefüggő hasmenés, és különösen a C. difficile fertőzések kezelésére való alkalmazását tanulmányozták, és sikerekről számoltak be, különösen a mi csoportunk. A felmerülő gondolat azonban az, hogy a probiotikumok fogyasztásával megelőzhető a C. difficile fertőzés kialakulása, ami további vizsgálatokat igényel. A korábban közölt adatokon végzett metaanalízisek végül arra a következtetésre jutottak, hogy a probiotikumok használata biztonságos és hatékony. Továbbra is szükség van azonban egy célzott és ellenőrzött tanulmányra, amely felméri a kefirfogyasztás hatékonyságát a C. difficile fertőzések előfordulását illetően a Duluth-i St. Luke's Hospital-ban (MN) és a CHI Creighton Egyetemi Orvosi Központban (Omaha, NE). Az ebből a tanulmányból összegyűjtött adatok nemcsak intézményeinkben, hanem bármely olyan kórházban vagy intézményben is megváltoztathatják a klinikai gyakorlatot, ahol szisztémás antibiotikum kezelésben részesülő betegek populációja van.

A perzisztáló C. difficile fertőzés kockázati tényezői közé tartozik a 65 év feletti életkor, a rossz táplálkozási állapot, a közelmúltban végzett hasi műtét, a hosszan tartó kórházi kezelés és a közelmúltban az intenzív osztályon való tartózkodás. Ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy megállapítsa, csökkentheti-e a C. difficile fertőzések előfordulását a veszélyeztetett betegek napi kefir adagolása. Mivel a C. difficile fertőzések kezelése nehéz és költséges, és gyakoriak a visszatérő fertőzések, nagy érdeklődésre tart számot ezen fertőzések megelőzésének módja. A hasmenés és a C. difficile fertőzések előfordulását csökkentő megelőző intézkedés egyértelműen javítja a betegek egészségi állapotát, és többszörösen befolyásolja a betegek kórházi ellátását, valamint a hazabocsátás utáni ellátását. Költségmegtakarítási lehetőség is van az antibiotikumos kezelések közvetlen költségei és a hosszabb kórházi tartózkodás formájában. Ezen túlmenően csökken a fertőzések terjedésének megakadályozására fordított idő és erőfeszítés, ami végső soron javítja a betegek ellátását.

Előtanulmányok

Számos tanulmányt publikáltak arra vonatkozóan, hogy a probiotikumok potenciálisan megelőzhetik az antibiotikum-használattal összefüggő hasmenést emberekben. Ezenkívül egy nemrégiben egy rágcsálómodellről készült jelentés azt sugallja, hogy a kefir és az antibiotikum-kezelés egyidejű fogyasztása megakadályozhatja a C. difficile okozta hasmenés kialakulását. Tudomásunk szerint azonban nem publikáltak olyan tanulmányokat, amelyek a kefirfogyasztással specifikusan összefüggő C. difficile fertőzések megelőző hatásait vizsgálták volna humán betegekben. Ez a protokoll kezdeti vizsgálatként fog szolgálni a veszélyeztetett betegek egy részében, és az összegyűjtött adatok útmutatást adnak a jövőbeli vizsgálatokhoz, amelyek a veszélyeztetett betegek szélesebb körére terjednek ki.

Kutatási tervezés és módszerek

Tantárgyak

A vizsgálatban részt vesznek azok a betegek, akiknek bármilyen szisztémás antibiotikumot írtak fel (szájon át vagy parenterálisan beadva), de még nem kezdték el a kezelési rendet. Három tanulmányi csoport lesz:

• A csoport: A betegek antibiotikumot kapnak, és nem kapnak kefirt
• B csoport: A betegek csak kórházi tartózkodásuk alatt kapnak antibiotikumot és kefirt
• C csoport: A betegek az elbocsátás után antibiotikumot és kefirt kapnak az antibiotikum-kezelés időtartama alatt, legfeljebb 30 napig

Minden beteg kap egy naplót, amelyben nyomon követheti a kefirbevitelét (ha a C csoportba tartozik), valamint az esetleges laza székletet vagy hasmenést a kórházi tartózkodás után 30 napig. Ezen túlmenően, a kórházból való hazabocsátás után 3-5 nappal, majd ezt követően hetente 30 napon keresztül minden beteg utólagos telefonhívást kap, hogy megállapítsák, előfordult-e hasmenés. Minden beteget utasítanak, hogy hívja orvosát, ha hasmenés tünetei jelentkeznek. Ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy meghatározza az antibiotikumokkal összefüggő hasmenés előfordulási gyakoriságát az egyes vizsgálati csoportokban, valamint a C. difficile jelenlétét azon betegek székletében, akik hasmenésről számoltak be.

Adatgyűjtési és eredményszemléletű módszerek

Azokat a betegeket, akik megfelelnek a felvételi kritériumoknak és beleegyeznek, hogy részt vegyenek a vizsgálatban, véletlenszerűen besorolják a három vizsgálati csoport egyikébe.

A szokásos felvételi interjú során a betegeket megkérdezik minden allergiáról, beleértve a tejfehérje allergiát is. Az ilyen típusú allergia kizárja a betegeket a vizsgálatban való részvételből. Mivel a kefir 99%-ban laktózmentes, a laktózintolerancia nem zárja ki az egyéneket a részvételből. Az ellátás standardja szerint fizikális vizsgálatot és tünetalapú vizsgálatot kell végezni bármely utóellenőrzési időpontban, általában egy hónappal a kórházból való kibocsátás után.

A kefirt fogyasztó vizsgálati csoportok betegei egy tájékoztató kártyát kapnak, amely egy 4 uncia kefirre vonatkozó táplálkozási tényeket tartalmazza. A Lifeway márkájú Kefir®-t fogják használni, mivel széles körben elérhető, és számos ízletes ízben kapható. A Lifeway Kefir probiotikus tartalma íztől függetlenül állandó marad.

Az A csoportba tartozó betegek kórházi tartózkodásuk alatt megkapják a felírt antibiotikumokat, és nem kapnak kefirt. Ezeket a betegeket arra utasítják, hogy kórházi tartózkodásuk alatt és a hazabocsátás után 30 napig ne fogyasszanak joghurtot, kefirt vagy más probiotikus terméket.

A B és C csoportba tartozó betegek ugyanazon a napon kezdik kapni a kefirt, amikor elkezdődik az előírt antibiotikum-kezelésük. A vizsgálatba bevont betegeknek naponta háromszor 4 uncia kefirt adnak be. Egy 4 oz. Minden étkezési tálcához egy pohár kefir kerül, és a résztvevő intézmények ápolói adják be a kefirt a betegeknek. A beteg által elfogyasztott kefir mennyiségét az ápolószemélyzet rögzíti és beírja az elektronikus kórlapba. Négy uncia egy standard adag joghurt, és a betegek jól tolerálják. Ez az adag nagyság segít fenntartani a folyamatos élő probiotikus kultúrákat a kefirt kapó egyénekben.

A B csoportba tartozó betegek esetében az ápolószemélyzet általi kefir beadása csak a betegek kórházi tartózkodása alatt folytatódik. A C csoportba tartozó betegek számára a kefirt ugyanabban az adagban írják fel, mint a kórházi tartózkodásuk alatt (legalább 4 uncia kefir naponta háromszor, de nem haladhatja meg a napi 12 unciát).

Minden beteg kap egy naplót, amelyben rögzítheti a C. difficile fertőzés (azaz hasmenés) tüneteit. Ezenkívül a C csoportba tartozó betegek napi rendszerességgel rögzítik kefirfogyasztásukat. Minden beteg utólagos telefonhívást kap a kórházi hazabocsátás után 3 nappal, majd ezt követően hetente 30 napon keresztül (összesen 4 telefonhívás). A betegeket megkérdezik, hogy előfordult-e hasmenés, hogy az ápolószemélyzet és az orvosok felmérhessék, előfordult-e C. difficile fertőzés.

Minden beteget megkérnek, hogy forduljon orvosához, ha a kórházi tartózkodás után hasmenést tapasztal. Ezeknek a betegeknek felajánlják a széklet C. difficile tesztjét, az ellátás standardjának megfelelően. Minden olyan beteg, akinek 24 órán belül 3 vagy több vizes széklete van, és a C. difficile széklet tesztje pozitív, C. difficile fertőzésesnek minősül. A széklet összegyűjtése és vizsgálata a kezelési irányelvek szerint történik. A kapott mintákon nem végezzük el a C. difficile izolátumok további tipizálását, mivel ez túlmutat e vizsgálat keretein.

Azokat a betegeket, akiknél a vizsgálat során C. difficile fertőzés alakul ki, azonnali kezelést kapnak a standard ellátás szerint, és a kezelés sikertelennek minősülnek. Azonban ezekkel a betegekkel felvesszük a kapcsolatot a vizsgálattal kapcsolatos nyomon követési információkért (azaz a tünetek időtartama és a standard kezelés hatékonysága). A további kapcsolatfelvétel telefonon történik; a kórházból való elbocsátás után 3 nappal az első telefonhívásra kerül sor, és ezt követően 30 napon keresztül hetente felvesszük a kapcsolatot a betegekkel. E telefonhívások során a betegeket megkérdezik, hogy van-e aggodalma vagy tünete, különösen a hasmenéssel kapcsolatban.

Ha a kórházi kezelés vagy a követési idő bármely pontján a kefirt kapó beteg invazív bakteriális, élesztő- vagy gombás fertőzés jeleit vagy tüneteit mutatja, vértenyészeteket és más, klinikailag megfelelőnek ítélt kultúrákat (vizeletkultúra, köpetkultúra, seb) kultúra stb.) megszerzésére kerül sor. Az invazív fertőzés jelei és tünetei többek között a következők: láz, hidegrázás, emelkedett fehérvérsejt-koncentráció, emelkedett szérum C-reaktív protein (CRP) és/vagy prokalcitonin szint, valamint hipotenzió.

Ha a kefir beadása során feltételezett invazív fertőzés lép fel, a következő empirikus kezelési rendet kell figyelembe venni:

• Vankomicin és piperacillin/tazobaktám plusz flukonazol intravénás beadása

• Az intravénás daptomycint olyan betegeknél alkalmazzák, akiknek korábban dokumentált vankomicin-allergiája van
• A dokumentált penicillinallergiában szenvedő betegek intravénás fluorokinolont (ciprofloxacin vagy moxifloxacin) alkalmaznak.
• A dokumentált flukonazolallergiában szenvedő betegek intravénás mikafungint alkalmaznak

A kezdeti beviteli szűrés a kefir-kutatási vizsgálatba való bevonáshoz magában foglalja az ismert allergiák értékelését. Az antibiotikum-terápiát a kiváltó organizmus(ok) azonosítása és a megfelelő antibiotikum-érzékenység alapján kell beállítani. A kezelés időtartamát a klinikai helyzetre és a kórokozóra vonatkozó ápolási standardok alapján határozzák meg.

Adatelemzés

A három kezelési csoportot logisztikus regresszió segítségével hasonlítják össze a vizsgálat helyének, életkorának, nemének, az antibiotikum típusának és dózisainak, a hipoalbuminémiának és a károsodott immunrendszernek a kovariánsaival. Az Akaike információs kritériumon alapuló modellválasztást fogják használni a kovariánsok kiválasztásához a végső modellekben. A kezelési csoportokat kovariáns korrekció nélkül is összehasonlítjuk. Szükség esetén a hiányzó adatokat többszörös imputációval kezeljük a hiányzó adatok véletlenszerű megfontolásainak értékelése után. A tervezett elemzések függő és független változói bekerülnek az imputációkba, valamint minden olyan segédváltozó, amelyekről úgy gondolják, hogy potenciálisan kapcsolódnak a hiányzó adatok előrejelzéséhez. Ezen túlmenően, annak érdekében, hogy az imputációkba más olyan segédkovariánsokat is bevonhassunk, amelyek potenciálisan a hiányossághoz kapcsolódnak, logisztikus regressziót kell végrehajtani a hiányzó/nem hiányzó függő változóval. Az elemzések során csak a független változók imputált értékeit használjuk fel. A mi R csomaggal többszörös imputációt hajtanak végre.

A betegnaplókból gyűjtött adatok az antibiotikum-használat, a kefirfogyasztás és a C. diff fertőzés bármely tünetének követésére szolgálnak. Ezek az adatok különösen hasznosak abban az esetben, ha nincs különbség a C. diff fertőzések arányában a vizsgált csoportok között. A saját bevallású betegadatokból az együttműködés nyomon követhető, és nem megfelelőség esetén a vizsgálatból való kizárás indokolt.