Preventie van Clostridium Difficile-geassocieerde diarree door dagelijkse inname van kefir

Achtergrond en betekenis

Clostridium difficile-infecties zijn een grote zorg voor landelijke ziekenhuizen en C. difficile blijft de meest voorkomende nosocomiale infectie in Noord-Amerika. De meerderheid van de patiënten met een C. difficile-infectie reageert op oraal toegediend metronidazol of vancomycine, maar 5-30% van de patiënten ontwikkelt een terugkerende infectie en diarree, ondanks antibioticabehandelingen. Het idee dat de darmmicrobiota de vatbaarheid voor en het herstel van ziekte beïnvloeden, wordt steeds breder gerapporteerd. Verstoring van de normale bacteriële flora in de darm tijdens systemisch antibioticagebruik wordt toegeschreven aan de ongecontroleerde groei van bacteriën die anders worden onderdrukt, zoals C. difficile. Zelfs nadat een antibioticakuur is beëindigd, wordt aangenomen dat herstel van de normale darmmicrobiota van het grootste belang is om de cyclus van C. difficile-infectie te onderbreken. Het idee om de normale microbiële flora te herintroduceren bij patiënten met recidiverende C. difficile-infecties is de basis geweest waarop het gebruik van probiotische middelen, waaronder fecale transplantaties, is geïntroduceerd. Het gebruik van probiotica voor de behandeling van met antibiotica geassocieerde diarree, en in het bijzonder C. difficile-infecties, is bestudeerd en er zijn successen gemeld, met name door onze groep. Het opkomende idee is echter dat probiotische consumptie kan worden gebruikt om het ontstaan ​​van een C. difficile-infectie te voorkomen, wat nader onderzoek vereist. Meta-analyses zijn uitgevoerd op eerder gerapporteerde gegevens en concluderen uiteindelijk dat het gebruik van probiotica veilig en effectief is. Er blijft echter behoefte aan een gerichte en gecontroleerde studie ter beoordeling van de werkzaamheid van kefirconsumptie op de incidentie van C. difficile-infecties in het St. Luke's Hospital in Duluth, MN, en het CHI Creighton University Medical Center in Omaha, NE. De gegevens die uit dit onderzoek worden verzameld, hebben het potentieel om de klinische praktijk te veranderen, niet alleen in onze instellingen, maar in elk ziekenhuis of elke instelling met een patiëntenpopulatie die een systemische antibioticabehandeling ondergaat.

Risicofactoren voor aanhoudende C. difficile-infectie zijn leeftijd ouder dan 65 jaar, slechte voedingstoestand, recente buikoperatie, langdurige ziekenhuisopname en recent verblijf op de IC. Het doel van deze studie is om te bepalen of het dagelijks toedienen van kefir aan risicopatiënten de incidentie van C. difficile-infecties kan verminderen. Omdat de behandeling van C. difficile-infecties moeilijk en duur is en terugkerende infecties vaak voorkomen, is een manier om deze infecties te voorkomen van groot belang. Een preventieve maatregel die de incidentie van diarree en C. difficile-infecties vermindert, zal de gezondheid van de patiënt duidelijk verbeteren en zal een meervoudig effect hebben op de manier waarop patiënten worden verzorgd, zowel in het ziekenhuis als na ontslag. Er is ook potentieel voor kostenbesparingen in de vorm van de directe kosten van antibioticabehandelingen en verlengde ziekenhuisopnames. Bovendien zullen de kosten in tijd en moeite om de verspreiding van deze infecties te voorkomen, worden verlaagd, wat uiteindelijk allemaal de patiëntenzorg verbetert.

Voorstudies

Er zijn veel onderzoeken gepubliceerd die wijzen op een potentieel voor probiotica als profylaxe tegen diarree geassocieerd met antibioticagebruik bij mensen. Bovendien suggereert een recent rapport in een knaagdiermodel dat kefirconsumptie samen met antibioticabehandeling de ontwikkeling van C. difficile-geassocieerde diarree kan voorkomen. Voor zover wij weten, zijn er echter geen studies gepubliceerd die de preventieve effecten van kefirconsumptie hebben onderzocht, specifiek gerelateerd aan C. difficile-infectie bij menselijke patiënten. Dit protocol zal dienen als een eerste studie voor een subgroep van risicopatiënten en de verzamelde gegevens zullen een leidraad vormen voor toekomstige studies om een ​​breder scala van risicopatiënten te omvatten.

Onderzoeksontwerp en methoden

onderwerpen

De studie zal patiënten omvatten die een systemisch antibioticum van welke aard dan ook hebben gekregen (oraal of parenteraal toegediend), maar nog niet met het behandelingsregime zijn begonnen. Er zullen drie studiegroepen zijn:

• Groep A: Patiënten krijgen antibiotica en krijgen geen kefir
• Groep B: Patiënten krijgen alleen antibiotica en kefir tijdens hun verblijf in het ziekenhuis
• Groep C: Patiënten krijgen antibiotica en krijgen kefir na ontslag voor de duur van hun antibioticakuur, gedurende maximaal 30 dagen

Alle patiënten ontvangen een dagboek om hun kefir-inname (indien in groep C) en eventuele dunne ontlasting of diarree gedurende 30 dagen na hun verblijf in het ziekenhuis bij te houden. Bovendien krijgen alle patiënten 3-5 dagen na ontslag uit het ziekenhuis, en daarna wekelijks gedurende 30 dagen, een telefonische follow-up om vast te stellen of er diarree is opgetreden. Alle patiënten zullen worden geïnstrueerd om hun arts te bellen als symptomen van diarree optreden. Het doel van deze studie is om de incidentie van antibiotica-geassocieerde diarree in elk van de onderzoeksgroepen te bepalen, evenals de aanwezigheid van C. difficile in de ontlasting van die patiënten die aangeven diarree te hebben.

Methoden voor gegevensverzameling en opbouw

Patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen en ermee instemmen deel te nemen aan het onderzoek, worden willekeurig toegewezen aan een van de drie onderzoeksgroepen.

Tijdens het standaard opnamegesprek wordt patiënten gevraagd naar eventuele allergieën, waaronder melkeiwitallergie. Dit type allergie zal patiënten uitsluiten van deelname aan het onderzoek. Omdat kefir voor 99% lactosevrij is, sluit lactose-intolerantie personen niet uit van deelname. Volgens de zorgstandaard zal een lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd en zal een symptoomgericht onderzoek worden uitgevoerd bij eventuele vervolgafspraken, meestal een maand na ontslag uit het ziekenhuis.

Patiënten in studiegroepen die kefir consumeren, ontvangen een informatiekaart met de voedingsfeiten voor een portie kefir van 4 ons. Het Lifeway-merk Kefir® zal worden gebruikt omdat het overal verkrijgbaar is en verkrijgbaar is in verschillende smakelijke smaken. Het probiotische gehalte van Lifeway Kefir blijft constant, ongeacht de smaak.

Patiënten in groep A krijgen hun voorgeschreven antibiotica tijdens hun verblijf in het ziekenhuis en krijgen geen kefir. Deze patiënten zullen worden geïnstrueerd om geen yoghurt, kefir of andere probiotische producten te consumeren tijdens hun verblijf in het ziekenhuis en gedurende 30 dagen na ontslag.

Patiënten in groep B en C zullen beginnen met het ontvangen van kefir op dezelfde dag dat hun voorgeschreven antibioticaregime begint. Vier ons kefir zal 3 keer per dag worden toegediend aan patiënten die deelnemen aan deze studie. Een 4 ons. Bij elk maaltijdblad wordt een glas kefir verstrekt en in elk van de deelnemende instellingen dient het verplegend personeel de kefir toe aan de patiënten. De door de patiënt geconsumeerde hoeveelheid kefir wordt door het verplegend personeel geregistreerd en in het elektronisch medisch dossier ingevoerd. Vier ons is een standaard portie yoghurt en wordt goed verdragen door patiënten. Deze portiegrootte zal helpen om doorlopende probiotische culturen in stand te houden bij de personen die kefir krijgen.

Voor patiënten in groep B zal de toediening van kefir door het verplegend personeel alleen worden voortgezet voor de duur van het ziekenhuisverblijf van de patiënt. Voor patiënten in groep C wordt kefir voorgeschreven in dezelfde dosis als tijdens hun verblijf in het ziekenhuis (minstens 4 ons kefir 3 keer per dag, niet meer dan 12 ons per dag).

Alle patiënten krijgen een dagboek waarin ze eventuele symptomen van een C. difficile-infectie (d.w.z. diarree) kunnen noteren. Bovendien zullen patiënten in groep C dagelijks hun kefirconsumptie registreren. Alle patiënten krijgen 3 dagen na ontslag uit het ziekenhuis een vervolgoproep en daarna wekelijks gedurende 30 dagen (in totaal 4 telefoontjes). Patiënten zullen worden gevraagd of ze ooit diarree hebben gehad, zodat verplegend personeel en artsen kunnen beoordelen of er een C. difficile-infectie is opgetreden.

Alle patiënten zullen worden gevraagd contact op te nemen met hun arts als ze diarree krijgen na hun verblijf in het ziekenhuis. Deze patiënten krijgen een fecale C. difficile-test aangeboden, volgens de zorgstandaard. Elke patiënt die 3 of meer waterige ontlasting heeft in een periode van 24 uur en een positieve C. difficile-ontlastingstest zal worden beschouwd als een C. difficile-infectie. Het verzamelen en testen van ontlasting zal worden uitgevoerd volgens de behandelingsrichtlijnen. Er zal geen verdere typering van C. difficile-isolaten worden uitgevoerd op verkregen monsters, aangezien dit buiten het bestek van deze studie valt.

Patiënten die tijdens het onderzoek een C. difficile-infectie ontwikkelen, worden onmiddellijk behandeld volgens de zorgstandaard en worden beschouwd als mislukte behandelingen. Er zal echter contact met deze patiënten worden opgenomen voor follow-upinformatie die relevant is voor het onderzoek (d.w.z. duur van de symptomen en werkzaamheid van de standaardbehandeling). Vervolgcontacten worden telefonisch gelegd; 3 dagen na ontslag uit het ziekenhuis wordt een eerste telefoontje gepleegd en daarna wordt gedurende 30 dagen wekelijks contact opgenomen met de patiënten. Tijdens deze telefoontjes wordt patiënten gevraagd of ze zich zorgen maken of symptomen hebben, specifiek gerelateerd aan diarree.

Als op enig moment tijdens de ziekenhuisopname of tijdens de follow-up een patiënt die kefir krijgt, tekenen of symptomen vertoont van een invasieve bacteriële, gist- of schimmelinfectie, bloedkweken en andere kweken die klinisch geschikt worden geacht (urinekweek, sputumkweek, wondkweek). cultuur, enz.) zal worden verkregen. Tekenen en symptomen van een invasieve infectie omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: koorts, koude rillingen, verhoogde WBC-concentratie, verhoogde serum C-reactieve proteïne (CRP) en/of procalcitoninespiegels en hypotensie.

Als een vermoedelijke invasieve infectie optreedt tijdens de toediening van kefir, zal het volgende empirische behandelingsregime worden overwogen:

• Intraveneuze toediening van vancomycine plus piperacilline/tazobactam plus fluconazol

• Intraveneuze daptomycine zal worden gebruikt voor patiënten met een eerder gedocumenteerde vancomycine-allergie
• Een intraveneus fluorochinolon (ciprofloxacine of moxifloxacine) zal worden gebruikt voor patiënten met een gedocumenteerde penicilline-allergie
• Intraveneuze micafungine zal worden gebruikt voor patiënten met een gedocumenteerde allergie voor fluconazol

De eerste intakescreening voor opname in de kefir-onderzoeksstudie omvat een evaluatie van bekende allergieën. Antibioticatherapie zal worden aangepast in overeenstemming met de identificatie van het (de) veroorzakende organisme(n) en overeenkomstige gevoeligheid voor antibiotica. De duur van de behandeling zal worden bepaald op basis van zorgstandaarden voor de klinische situatie en het veroorzakende organisme.

Gegevensanalyse

De drie behandelingsgroepen zullen worden vergeleken met behulp van logistische regressie met covariaten van studielocatie, leeftijd, geslacht, antibioticumtype en -doses, hypoalbuminemie en gecompromitteerd immuunsysteem. Modelselectie op basis van het Akaike Information Criterion zal worden gebruikt om covariaten in uiteindelijke modellen te selecteren. De behandelingsgroepen zullen ook worden vergeleken zonder covariabele aanpassing. Waar nodig zullen ontbrekende gegevens worden behandeld met behulp van meervoudige toerekening na beoordeling van ontbrekende willekeurige overwegingen. Afhankelijke en onafhankelijke variabelen in geplande analyses zullen worden opgenomen in imputaties, samen met alle hulpvariabelen waarvan wordt gedacht dat ze mogelijk verband houden met het voorspellen van de ontbrekende gegevens. Bovendien zal, om andere hulpcovariaten in de imputaties op te nemen die mogelijk verband houden met ontbreken, logistische regressie worden uitgevoerd met de afhankelijke variabele ontbrekend/niet ontbrekend. In de analyses worden alleen geïmputeerde waarden van onafhankelijke variabelen gebruikt. Meervoudige imputatie zal worden uitgevoerd met het R-pakket mi.

De gegevens die uit de patiëntendagboeken worden verzameld, moeten worden gebruikt om de naleving van het antibioticagebruik, de kefirconsumptie en eventuele symptomen van C. diff-infectie te controleren. Deze gegevens zullen vooral nuttig zijn in het geval dat er geen verschil wordt waargenomen in C. diff-infectiepercentages tussen de onderzoeksgroepen. Aan de hand van de zelfgerapporteerde patiëntgegevens kan de naleving worden gecontroleerd en kan uitsluiting van het onderzoek gerechtvaardigd zijn in geval van niet-naleving.