Prevence průjmu souvisejícího s Clostridium Difficile denním příjmem kefíru

Pozadí a význam

Infekce Clostridium difficile jsou velkým problémem nemocnic v celé zemi a C. difficile zůstává nejběžnější nozokomiální infekcí v Severní Americe. Většina pacientů s infekcí C. difficile reaguje na perorálně podávaný metronidazol nebo vankomycin, ale u 5–30 % pacientů se navzdory antibiotické léčbě rozvine rekurentní infekce a průjem. Myšlenka, že střevní mikroflóra ovlivňuje vnímavost a zotavení z nemoci, je stále více uváděna. Narušení normální bakteriální flóry ve střevě během systémového užívání antibiotik je připisováno nekontrolovanému růstu bakterií, které jsou jinak potlačovány, jako je C. difficile. I po ukončení antibiotického režimu je obnovení normální střevní mikroflóry považováno za prvořadé pro přerušení cyklu infekce C. difficile. Myšlenka znovuzavedení normální mikrobiální flóry u pacientů s recidivujícími infekcemi C. difficile byla základem, na kterém bylo zavedeno použití probiotických látek, včetně fekálních transplantací. Použití probiotik k léčbě průjmu souvisejícího s antibiotiky, a konkrétně infekcí C. difficile, bylo studováno a byly zaznamenány úspěchy, a to zejména naší skupinou. Nově se však objevuje myšlenka, že konzumace probiotik může být použita k prevenci vzniku infekce C. difficile, což vyžaduje další studium. Metaanalýzy byly provedeny na dříve hlášených údajích a nakonec dospěly k závěru, že užívání probiotik je bezpečné a účinné. Zůstává však potřeba cílené a kontrolované studie hodnotící účinnost konzumace kefíru na výskyt infekcí C. difficile v nemocnici St. Luke's v Duluth, MN a CHI Creighton University Medical Center v Omaze, NE. Údaje shromážděné z této studie mají potenciál změnit klinickou praxi nejen v našich institucích, ale v každé nemocnici nebo instituci, která má populaci pacientů podstupujících systémovou antibiotickou léčbu.

Mezi rizikové faktory perzistující infekce C. difficile patří věk nad 65 let, špatný nutriční stav, nedávná operace břicha, prodloužená hospitalizace a nedávný pobyt na JIP. Účelem této studie je zjistit, zda podávání denního režimu kefíru rizikovým pacientům může snížit výskyt infekcí C. difficile. Protože léčba infekcí C. difficile je obtížná a nákladná a opakované infekce jsou běžné, způsob, jak těmto infekcím předcházet, je velmi zajímavý. Preventivní opatření, které snižuje výskyt průjmů a infekcí C. difficile, jednoznačně zlepší zdraví pacientů a bude mít mnohonásobný dopad na péči o pacienty v nemocnici i po propuštění. Existuje také potenciál pro úsporu nákladů v podobě přímých nákladů na léčbu antibiotiky a prodloužených pobytů v nemocnici. Kromě toho se také sníží náklady na čas a úsilí na zabránění šíření těchto infekcí, což vše v konečném důsledku zlepší péči o pacienty.

Předběžné studie

Bylo publikováno mnoho studií naznačujících potenciál probiotik jako profylaxe proti průjmu spojenému s užíváním antibiotik u lidí. Nedávná zpráva na modelu hlodavců navíc naznačuje, že konzumace kefíru současně s léčbou antibiotiky může zabránit rozvoji průjmu spojeného s C. difficile. Nicméně, pokud je nám známo, nebyly publikovány žádné studie, které by zkoumaly preventivní účinky konzumace kefíru specificky související s infekcí C. difficile u lidských pacientů. Tento protokol bude sloužit jako počáteční studie pro podskupinu rizikových pacientů a shromážděná data poskytnou vodítko pro budoucí studie, aby zahrnovaly širší spektrum rizikových pacientů.

Design a metody výzkumu

Předměty

Studie bude zahrnovat pacienty, kterým bylo předepsáno systémové antibiotikum jakéhokoli druhu (podávané orálně nebo parenterálně), ale dosud nezahájili léčebný režim. Budou existovat tři studijní skupiny:

• Skupina A: Pacienti dostávají antibiotika a nedostávají žádný kefír
• Skupina B: Pacienti dostávají antibiotika a kefír pouze během pobytu v nemocnici
• Skupina C: Pacienti dostávají antibiotika a kefír po propuštění po dobu trvání antibiotického režimu, maximálně 30 dní

Všichni pacienti obdrží deník pro sledování příjmu kefíru (pokud je ve skupině C) a jakékoli řídké stolice nebo průjmu po dobu 30 dnů po pobytu v nemocnici. Kromě toho všichni pacienti obdrží následný telefonát 3-5 dní po propuštění z nemocnice a poté každý týden po dobu 30 dnů, aby se zjistilo, zda se objevil průjem. Všichni pacienti budou poučeni, aby zavolali svého lékaře, pokud se objeví příznaky průjmu. Cílem této studie je stanovit incidenci průjmu souvisejícího s antibiotiky v každé ze studovaných skupin a také přítomnost C. difficile ve stolici těch pacientů, kteří mají průjem.

Sběr dat a akruální metody

Pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení a souhlasí s účastí ve studii, budou náhodně zařazeni do jedné ze tří studijních skupin.

Při standardním přijímacím pohovoru jsou pacienti dotazováni na případné alergie, včetně alergie na mléčnou bílkovinu. Tento typ alergie vyloučí pacienty z účasti ve studii. Protože kefír je z 99 % bez laktózy, nesnášenlivost laktózy nevylučuje jednotlivce z účasti. V rámci standardní péče bude provedeno fyzické vyšetření a vyšetření zaměřené na symptomy při jakýchkoli následných schůzkách, obvykle jeden měsíc po propuštění z nemocnice.

Pacienti ve studijních skupinách, kteří konzumují kefír, obdrží informační kartu, která obsahuje nutriční údaje pro porci kefíru o objemu 4 unce. Lifeway značka Kefir® bude používána, protože je široce dostupná a přichází v několika chutných příchutích. Probiotický obsah Lifeway Kefiru zůstává konstantní, bez ohledu na chuť.

Pacienti ve skupině A dostanou během pobytu v nemocnici předepsaná antibiotika a nedostanou kefír. Tito pacienti budou poučeni, aby během pobytu v nemocnici a po dobu 30 dnů po propuštění nekonzumovali žádný jogurt, kefír ani jiné probiotické produkty.

Pacienti ve skupinách B a C začnou dostávat kefír ve stejný den, kdy začíná jejich předepsaný antibiotický režim. Čtyři unce kefíru budou podávány 3krát denně pacientům zařazeným do této studie. 4 oz. sklenice kefíru bude přiložena ke každému podnosu a kefír bude pacientům podávat ošetřující personál v každé ze zúčastněných institucí. Množství zkonzumovaného kefíru pacientem zaznamená ošetřující personál a zanese do elektronické zdravotnické dokumentace. Čtyři unce jsou standardní porcí jogurtu a pacienti je dobře snášejí. Tato velikost porce pomůže udržet probíhající živé probiotické kultury u jedinců, kteří dostávají kefír.

U pacientů ve skupině B bude podávání kefíru ošetřujícím personálem pokračovat pouze po dobu hospitalizace pacientů. Pacientům ve skupině C bude kefír předepisován ve stejné dávce, jaká byla podávána během pobytu v nemocnici (nejméně 4 unce kefíru 3krát denně, ne více než 12 uncí denně).

Všichni pacienti dostanou deník, do kterého si mohou zaznamenat jakékoli příznaky infekce C. difficile (tj. průjem). Kromě toho budou pacienti ve skupině C denně zaznamenávat spotřebu kefíru. Všichni pacienti obdrží následný telefonát 3 dny po propuštění z nemocnice a poté každý týden po dobu 30 dnů (celkem 4 telefonáty). Pacienti budou dotázáni, zda se u nich vyskytl průjem, aby ošetřující personál a lékaři mohli posoudit, zda došlo k infekci C. difficile.

Všichni pacienti budou požádáni, aby kontaktovali svého lékaře, pokud po pobytu v nemocnici zaznamenají průjem. Těmto pacientům bude nabídnut fekální test na C. difficile podle standardní péče. Každý pacient, který má 3 nebo více vodnatých stolic za 24 hodin a pozitivní test stolice C. difficile, bude považován za pacienta s infekcí C. difficile. Odběr a testování stolice bude provedeno podle pokynů pro léčbu. Na získaných vzorcích nebude prováděna žádná další typizace izolátů C. difficile, protože je to nad rámec této studie.

Pacienti, u kterých se během studie rozvine infekce C. difficile, budou okamžitě léčeni standardní péčí a budou považováni za selhání léčby. Tito pacienti však budou kontaktováni pro další informace související se studií (tj. trvání symptomů a účinnost standardní léčby). Následné kontakty budou navázány telefonicky; první telefonát bude uskutečněn 3 dny po propuštění z nemocnice a pacienti budou poté kontaktováni každý týden po dobu 30 dnů. Během těchto telefonátů budou pacienti dotázáni, zda mají nějaké obavy nebo příznaky, konkrétně související s průjmem.

Pokud se u pacienta užívajícího kefír kdykoli během hospitalizace nebo v průběhu sledování objeví známky nebo příznaky invazivní bakteriální, kvasinkové nebo plísňové infekce, hemokultury a jiné kultury, které jsou považovány za klinicky vhodné (kultivace moči, kultivace sputa, rána kultura atd.) budou získány. Příznaky a příznaky invazivní infekce zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: horečku, zimnici, zvýšenou koncentraci WBC, zvýšené hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) a/nebo prokalcitoninu v séru a hypotenzi.

Pokud se v průběhu podávání kefíru objeví podezření na invazivní infekci, bude zvážen následující empirický léčebný režim:

• Intravenózní podání vankomycinu plus piperacilin/tazobaktam plus flukonazol

• Intravenózní daptomycin bude použit u pacientů s dříve dokumentovanou alergií na vankomycin
• U pacientů s prokázanou alergií na penicilin bude použit intravenózní fluorochinolon (ciprofloxacin nebo moxifloxacin).
• U pacientů s prokázanou alergií na flukonazol bude použit intravenózní mikafungin

Počáteční screening příjmu pro zahrnutí do výzkumné studie kefíru bude zahrnovat hodnocení známých alergií. Antibiotická terapie bude upravena v souladu s identifikací původce(ů) a odpovídající citlivostí na antibiotika. Délka léčby bude stanovena na základě standardů péče pro klinickou situaci a původce.

Analýza dat

Tyto tři léčebné skupiny budou porovnány pomocí logistické regrese s kovariátami místa studie, věku, pohlaví, typu antibiotik a dávek, hypoalbuminémií a oslabeným imunitním systémem. Výběr modelu na základě informačního kritéria Akaike bude použit pro výběr kovariát ve finálních modelech. Léčebné skupiny budou také porovnány bez úpravy kovariát. Podle potřeby budou chybějící data zpracována pomocí vícenásobné imputace po posouzení chybějících náhodných úvah. Závislé a nezávislé proměnné v plánovaných analýzách budou zahrnuty do imputací spolu s jakýmikoli pomocnými proměnnými, o kterých se předpokládá, že mohou souviset s predikcí chybějících dat. Kromě toho, aby se do imputací zahrnuly další pomocné kovariáty, které potenciálně souvisejí s chybějícími, bude provedena logistická regrese se závislou proměnnou chybí/nechybí. V analýzách budou použity pouze imputované hodnoty nezávislých proměnných. Vícenásobná imputace bude provedena pomocí R balíčku mi.

Údaje shromažďované z deníků pacientů mají být použity ke sledování dodržování užívání antibiotik, konzumace kefíru a jakýchkoli příznaků infekce C. diff. Tato data budou zvláště užitečná v případě, že mezi studijními skupinami není vidět žádný rozdíl v míře infekce C. diff. Na základě údajů o pacientech, které si sami uvedli, lze sledovat shodu a v případě nedodržení může být zaručeno vyloučení ze studie.