Профилактика диареи, связанной с Clostridium difficile, ежедневным приемом кефира

Предыстория и значение

Инфекции Clostridium difficile вызывают серьезную озабоченность в больницах по всей стране, а C. difficile остается наиболее распространенной внутрибольничной инфекцией в Северной Америке. Большинство пациентов с инфекцией, вызванной C. difficile, реагируют на пероральный прием метронидазола или ванкомицина, но у 5–30% пациентов продолжают развиваться рецидивы инфекции и диарея, несмотря на лечение антибиотиками. Идея о том, что кишечная микробиота влияет на восприимчивость и выздоровление от болезней, становится все более популярной. Нарушение нормальной бактериальной флоры в кишечнике во время системного применения антибиотиков объясняется неконтролируемым ростом бактерий, которые в противном случае подавляются, таких как C. difficile. Считается, что даже после завершения курса антибиотикотерапии восстановление нормальной микробиоты кишечника имеет первостепенное значение для прерывания цикла инфекции C. difficile. Идея повторного введения нормальной микробной флоры пациентам с рецидивирующими инфекциями, вызванными C. difficile, была основой, на которой было введено использование пробиотических агентов, включая фекальные трансплантаты. Было изучено использование пробиотиков для лечения диареи, связанной с антибиотиками, и, в частности, инфекций C. difficile, и сообщалось об успехах, в частности, нашей группой. Возникающая идея, однако, заключается в том, что потребление пробиотиков можно использовать для предотвращения возникновения инфекции C. difficile, что требует дальнейшего изучения. Метаанализы были проведены на основе ранее опубликованных данных и в конечном итоге пришли к выводу, что использование пробиотиков безопасно и эффективно. Тем не менее, сохраняется необходимость в целенаправленном и контролируемом исследовании по оценке эффективности потребления кефира в отношении заболеваемости инфекциями, вызванными C. difficile, в больнице Святого Луки в Дулуте, штат Миннесота, и в Медицинском центре Университета Крейтона CHI в Омахе, штат Небраска. Данные, собранные в ходе этого исследования, могут изменить клиническую практику не только в наших учреждениях, но и в любой больнице или учреждении, в котором есть пациенты, проходящие системное лечение антибиотиками.

Факторы риска персистирующей инфекции, вызванной C. difficile, включают возраст старше 65 лет, плохое питание, недавнее хирургическое вмешательство на органах брюшной полости, длительную госпитализацию и недавнее пребывание в отделении интенсивной терапии. Цель этого исследования — определить, может ли ежедневный прием кефира пациентами из группы риска снизить частоту инфекций, вызванных C. difficile. Поскольку лечение инфекций, вызванных C. difficile, сложно и дорого, а рецидивирующие инфекции распространены, большой интерес представляет способ предотвращения этих инфекций. Профилактическая мера, которая снизит заболеваемость диареей и инфекциями, вызванными C. difficile, несомненно, улучшит здоровье пациентов и окажет многократное влияние на уход за пациентами в больнице, а также после выписки. Существует также потенциал для экономии средств в виде прямых затрат на лечение антибиотиками и длительное пребывание в больнице. Кроме того, затраты времени и усилий на предотвращение распространения этих инфекций также будут снижены, что в конечном итоге улучшит уход за пациентами.

Предварительные исследования

Было опубликовано множество исследований, указывающих на потенциал пробиотиков в качестве средства профилактики диареи, связанной с применением антибиотиков у людей. Кроме того, недавний отчет о модели на грызунах предполагает, что потребление кефира одновременно с лечением антибиотиками может предотвратить развитие диареи, связанной с C. difficile. Однако, насколько нам известно, не было опубликовано никаких исследований, в которых изучались бы профилактические эффекты потребления кефира, конкретно связанные с инфекцией, вызванной C. difficile, у пациентов-людей. Этот протокол будет служить первоначальным исследованием для подгруппы пациентов из группы риска, а собранные данные послужат руководством для будущих исследований, включающих более широкий круг пациентов из группы риска.

Дизайн и методы исследования

Предметы

В исследование будут включены пациенты, которым были назначены системные антибиотики любого типа (вводимые перорально или парентерально), но еще не начавшие лечение по схеме. Будет три учебные группы:

• Группа А: пациенты получают антибиотики и не получают кефир.
• Группа B: пациенты получают антибиотики и получают кефир только во время пребывания в больнице.
• Группа C: пациенты получают антибиотики и получают кефир после выписки в течение всего курса лечения антибиотиками, но не более 30 дней.

Все пациенты получат журнал для отслеживания потребления кефира (если в группе C) и любого жидкого стула или диареи в течение 30 дней после пребывания в больнице. Кроме того, всем пациентам будут звонить через 3-5 дней после выписки из больницы, а затем еженедельно в течение 30 дней, чтобы определить, возникла ли диарея. Все пациенты будут проинструктированы звонить своему врачу при появлении симптомов диареи. Целью данного исследования является определение частоты диареи, связанной с антибиотиками, в каждой из исследуемых групп, а также наличие C. difficile в стуле тех пациентов, которые сообщают о диарее.

Сбор данных и методы начисления

Пациенты, отвечающие критериям включения и дающие согласие на участие в исследовании, будут случайным образом распределены в одну из трех групп исследования.

Во время стандартного собеседования при поступлении пациентов спрашивают о любых аллергиях, включая аллергию на молочный белок. Этот тип аллергии исключает участие пациентов в исследовании. Поскольку кефир на 99% не содержит лактозы, непереносимость лактозы не исключает участия людей. В соответствии со стандартом медицинской помощи будет проводиться физический осмотр и осмотр по симптомам во время любых последующих приемов, как правило, через месяц после выписки из больницы.

Пациенты в исследовательских группах, потребляющие кефир, получат информационную карточку, в которой указаны сведения о пищевой ценности порции кефира весом 4 унции. Будет использоваться бренд Lifeway Kefir®, так как он широко доступен и имеет несколько вкусов. Содержание пробиотиков в Lifeway Kefir остается постоянным, независимо от вкуса.

Пациенты в группе А будут получать назначенные им антибиотики во время пребывания в больнице и не будут получать кефир. Этим пациентам будет рекомендовано не употреблять йогурт, кефир или другие пробиотические продукты во время пребывания в больнице и в течение 30 дней после выписки.

Пациенты в группах B и C начнут получать кефир в тот же день, когда начинается назначенный им режим приема антибиотиков. Четыре унции кефира будут вводиться 3 раза в день пациентам, включенным в это исследование. 4 унции. стакан кефира будет поставляться с каждым подносом для еды, а медперсонал в каждом из участвующих учреждений будет давать кефир пациентам. Количество кефира, выпитого пациентом, будет зафиксировано медицинским персоналом и занесено в электронную медицинскую карту. Четыре унции — стандартная порция йогурта, хорошо переносимая пациентами. Такой размер порции поможет поддерживать постоянные живые пробиотические культуры у людей, получающих кефир.

Для пациентов группы B введение кефира медицинским персоналом будет продолжаться только на время пребывания пациента в больнице. Пациентам группы С кефир будет прописан в той же дозе, что и во время пребывания в больнице (не менее 4 унций кефира 3 раза в день, но не более 12 унций в день).

Всем пациентам будет выдан журнал, в котором они могут записывать любые симптомы инфекции C. difficile (например, диарею). Кроме того, пациенты в группе C будут ежедневно записывать потребление кефира. Все пациенты получат контрольный телефонный звонок через 3 дня после выписки из больницы, а затем еженедельно в течение 30 дней (всего 4 телефонных звонка). Пациентов спросят, были ли у них какие-либо случаи диареи, чтобы медперсонал и врачи могли оценить, произошла ли инфекция C. difficile.

Всем пациентам будет предложено связаться со своим врачом, если у них возникнет диарея после пребывания в больнице. Этим пациентам будет предложен фекальный тест на C. difficile в соответствии со стандартом лечения. Любой пациент, у которого есть 3 или более водянистых стула в течение 24 часов и положительный тест кала на C. difficile, будет считаться инфицированным C. difficile. Сбор и анализ стула будут проводиться в соответствии с рекомендациями по лечению. Дальнейшее типирование изолятов C. difficile не будет проводиться на полученных образцах, поскольку это выходит за рамки данного исследования.

Пациенты, у которых во время исследования разовьется инфекция C. difficile, будут немедленно получать лечение в соответствии со стандартом лечения, и лечение будет считаться неудачным. Однако с этими пациентами свяжутся для получения дополнительной информации, относящейся к исследованию (т. е. продолжительности симптомов и эффективности стандартного лечения). Последующие контакты будут осуществляться по телефону; первый звонок будет сделан через 3 дня после выписки из больницы, после чего с пациентами будут связываться еженедельно в течение 30 дней. Во время этих телефонных звонков пациентов спросят, есть ли у них какие-либо проблемы или симптомы, особенно связанные с диареей.

Если в какой-либо момент во время госпитализации или в течение последующего периода времени у пациента, получающего кефир, проявляются признаки или симптомы инвазивной бактериальной, дрожжевой или грибковой инфекции, посев крови и другие культуры, которые считаются клинически подходящими (посев мочи, посев мокроты, раневой культура и др.) будут получены. Признаки и симптомы инвазивной инфекции включают, помимо прочего, следующее: лихорадку, озноб, повышенную концентрацию лейкоцитов, повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) и/или прокальцитонина в сыворотке, а также гипотензию.

Если во время приема кефира возникает подозрение на инвазивную инфекцию, будет рассмотрена следующая схема эмпирического лечения:

• Внутривенное введение ванкомицина плюс пиперациллин/тазобактам плюс флуконазол

• Внутривенный даптомицин будет использоваться для пациентов с ранее задокументированной аллергией на ванкомицин.
• Внутривенный фторхинолон (ципрофлоксацин или моксифлоксацин) будет использоваться для пациентов с подтвержденной аллергией на пенициллин.
• Внутривенный микафунгин будет использоваться для пациентов с подтвержденной аллергией на флуконазол.

Первоначальный скрининг потребления для включения в исследование кефира будет включать оценку известных аллергий. Антибиотикотерапия будет корректироваться в соответствии с идентификацией возбудителя(ов) и соответствующей чувствительности к антибиотикам. Продолжительность лечения будет определяться на основе стандартов оказания помощи в клинической ситуации и возбудителе.

Анализ данных

Три группы лечения будут сравниваться с использованием логистической регрессии с ковариантами места исследования, возраста, пола, типа и доз антибиотиков, гипоальбуминемии и ослабленной иммунной системы. Выбор модели на основе информационного критерия Акаике будет использоваться для выбора ковариат в окончательных моделях. Группы лечения также будут сравниваться без ковариатной корректировки. По мере необходимости отсутствующие данные будут обрабатываться с использованием множественного вменения после оценки отсутствующих случайных соображений. Зависимые и независимые переменные в планируемом анализе будут включены в расчеты вместе с любыми вспомогательными переменными, которые, как предполагается, потенциально связаны с прогнозированием отсутствующих данных. Кроме того, чтобы включить другие вспомогательные ковариаты в расчеты, которые потенциально связаны с отсутствием, будет выполняться логистическая регрессия с отсутствующей/отсутствующей зависимой переменной. В анализе будут использоваться только вмененные значения независимых переменных. Множественное вменение будет выполняться с помощью пакета R mi.

Данные, собираемые из журналов пациентов, должны использоваться для мониторинга соблюдения режима использования антибиотиков, потребления кефира и любых симптомов инфекции C. diff. Эти данные будут особенно полезны в том случае, если не будет обнаружено различий в частоте инфицирования C. diff между исследуемыми группами. На основании данных, сообщаемых пациентами, можно контролировать соблюдение режима лечения, и в случае несоблюдения может быть оправдано исключение из исследования.