Forebyggelse af Clostridium Difficile-associeret diarré ved dagligt indtag af Kefir

Baggrund og betydning

Clostridium difficile infektioner er af stor bekymring for hospitaler landsdækkende, og C. difficile er fortsat den mest almindelige nosokomiale infektion i Nordamerika. Størstedelen af ​​patienter med C. difficile-infektion reagerer på oralt administreret metronidazol eller vancomycin, men 5-30 % af patienterne udvikler fortsat tilbagevendende infektioner og diarré på trods af antibiotikabehandlinger. Ideen om, at tarmmikrobiota påvirker modtagelighed og helbredelse fra sygdom, bliver mere udbredt rapporteret. Forstyrrelse af normal bakterieflora i tarmen under systemisk antibiotikabrug er blevet tilskrevet den ukontrollerede vækst af bakterier, der ellers er undertrykt, såsom C. difficile. Selv efter at en antibiotikakur er afsluttet, menes genoprettelse af den normale tarmmikrobiota at være altafgørende for at afbryde cyklussen af ​​C. difficile-infektion. Ideen om at genindføre normal mikrobiel flora til patienter med tilbagevendende C. difficile-infektioner har været grundlaget for, at brugen af ​​probiotiske midler, herunder fækale transplantationer, er blevet introduceret. Brugen af ​​probiotika til behandling af antibiotika-associeret diarré, og specifikt C. difficile-infektioner, er blevet undersøgt og succeser er blevet rapporteret, og især af vores gruppe. Den nye idé er imidlertid, at probiotisk forbrug kan bruges til at forhindre starten af ​​en C. difficile-infektion, som kræver yderligere undersøgelse. Metaanalyser er blevet udført på tidligere rapporterede data og konkluderer i sidste ende, at brugen af ​​probiotika er sikker og effektiv. Der er dog stadig et behov for en fokuseret og kontrolleret undersøgelse, der vurderer effektiviteten af ​​kefirforbrug på forekomsten af ​​C. difficile-infektioner på St. Luke's Hospital i Duluth, MN, og CHI Creighton University Medical Center i Omaha, NE. Dataene indsamlet fra denne undersøgelse har potentiale til at ændre klinisk praksis på ikke kun vores institutioner, men på ethvert hospital eller institution, der har en population af patienter, der gennemgår systemisk antibiotikabehandling.

Risikofaktorer for vedvarende C. difficile-infektion omfatter alder over 65 år, dårlig ernæringsstatus, nylig abdominal operation, længerevarende indlæggelse og nyligt ophold på intensivafdelingen. Formålet med denne undersøgelse er at afgøre, om indgivelse af en daglig kur med kefir til risikopatienter kan reducere forekomsten af ​​C. difficile-infektioner. Fordi behandling af C. difficile-infektioner er vanskelig og dyr, og tilbagevendende infektioner er almindelige, er en måde at forebygge disse infektioner på af stor interesse. En forebyggende foranstaltning, der reducerer forekomsten af ​​diarré og C. difficile-infektioner, vil klart forbedre patientens helbred og vil have en flerfoldig indflydelse på, hvordan patienter behandles, mens de er på hospitalet såvel som efter udskrivelsen. Der er også potentiale for omkostningsbesparelser i form af de direkte omkostninger til antibiotikabehandlinger og længere hospitalsophold. Derudover vil omkostningerne i tid og indsats for at forhindre spredning af disse infektioner også reduceres, hvilket alle i sidste ende forbedrer patientbehandlingen.

Forundersøgelser

Mange undersøgelser er blevet publiceret, der indikerer et potentiale for probiotika som en profylakse mod diarré forbundet med antibiotikabrug hos mennesker. Derudover tyder en nylig rapport i en gnavermodel på, at indtagelse af kefir samtidig med antibiotikabehandling kan forhindre udviklingen af ​​C. difficile-associeret diarré. Så vidt vi ved, er der dog ikke publiceret nogen undersøgelser, der har undersøgt de forebyggende virkninger af kefirforbrug specifikt relateret til C. difficile-infektion hos humane patienter. Denne protokol vil tjene som en indledende undersøgelse for en undergruppe af risikopatienter, og de indsamlede data vil give vejledning til fremtidige undersøgelser, der omfatter en mere bred vifte af risikopatienter.

Forskningsdesign og -metoder

Emner

Undersøgelsen vil omfatte patienter, der har fået ordineret et systemisk antibiotikum af enhver art (indgivet oralt eller parenteralt), men som endnu ikke er påbegyndt behandlingsregimet. Der vil være tre studiegrupper:

• Gruppe A: Patienter får antibiotika og får ingen kefir
• Gruppe B: Patienter får antibiotika og får kun kefir under deres hospitalsophold
• Gruppe C: Patienter modtager antibiotika og modtager kefir efter udskrivelse i løbet af deres antibiotikakur, i maksimalt 30 dage

Alle patienter vil modtage en journal for at spore deres kefirindtag (hvis i gruppe C) og eventuel løs afføring eller diarré i 30 dage efter deres hospitalsophold. Derudover vil alle patienter modtage et opfølgende telefonopkald 3-5 dage efter udskrivelsen fra hospitalet og derefter ugentligt i 30 dage for at afgøre, om der er opstået diarré. Alle patienter vil blive bedt om at ringe til deres læge, hvis der opstår symptomer på diarré. Formålet med denne undersøgelse er at bestemme forekomsten af ​​antibiotika-associeret diarré i hver af undersøgelsesgrupperne samt tilstedeværelsen af ​​C. difficile i afføringen hos de patienter, der rapporterer at have diarré.

Dataindsamling og periodiseringsmetoder

Patienter, der opfylder inklusionskriterier og giver samtykke til at være en del af undersøgelsen, vil blive tilfældigt tildelt en af ​​de tre undersøgelsesgrupper.

Under standardindlæggelsessamtalen bliver patienterne spurgt om eventuelle allergier, herunder mælkeproteinallergi. Denne type allergi vil udelukke patienter fra at deltage i undersøgelsen. Fordi kefir er 99 % laktosefri, vil laktoseintolerance ikke udelukke individer fra at deltage. I henhold til standardbehandling vil der blive udført en fysisk undersøgelse, og en symptomstyret undersøgelse vil blive udført ved eventuelle opfølgningsaftaler, typisk en måned efter udskrivelse fra hospitalet.

Patienter i undersøgelsesgrupper, der indtager kefir, vil modtage et informationskort, der indeholder ernæringsfakta for en 4-ounce portion kefir. Lifeway-mærket Kefir® vil blive brugt, da det er bredt tilgængeligt og kommer i flere velsmagende smagsvarianter. Det probiotiske indhold af Lifeway Kefir forbliver konstant, uanset smag.

Patienter i gruppe A vil modtage deres ordinerede antibiotika under deres hospitalsophold og vil ikke modtage kefir. Disse patienter vil blive instrueret i ikke at indtage yoghurt, kefir eller andre probiotiske produkter under deres hospitalsophold og i 30 dage efter udskrivelsen.

Patienter i gruppe B og C vil begynde at få kefir samme dag, som deres ordinerede antibiotikakur begynder. Fire ounces kefir vil blive administreret 3 gange om dagen til patienter, der er indskrevet i denne undersøgelse. En 4 oz. Der vil blive leveret et glas kefir til hver måltidsbakke, og plejepersonalet på hver af de deltagende institutioner vil administrere kefiren til patienterne. Mængden af ​​kefir, som patienten indtager, vil blive registreret af plejepersonalet og indtastet i den elektroniske journal. Fire ounce er en standard portion yoghurt og tolereres godt af patienter. Denne portionsstørrelse vil hjælpe med at opretholde igangværende levende probiotiske kulturer hos de personer, der modtager kefir.

For patienter i gruppe B vil administration af kefir af plejepersonalet kun fortsætte i varigheden af ​​patienternes hospitalsophold. Til patienter i gruppe C vil kefir blive ordineret i samme dosis som givet under deres hospitalsophold (mindst 4 ounces kefir 3 gange hver dag, ikke overstige 12 ounces om dagen).

Alle patienter vil få udleveret en journal, hvor de kan registrere eventuelle symptomer på en C. difficile-infektion (dvs. diarré). Derudover vil patienter i gruppe C registrere deres kefirforbrug på daglig basis. Alle patienter vil modtage et opfølgende telefonopkald 3 dage efter deres udskrivelse og derefter ugentligt i 30 dage (i alt 4 telefonopkald). Patienterne vil blive spurgt, om de har haft nogen forekomst af diarré, for at plejepersonale og læger kan vurdere, om der er opstået C. difficile-infektion.

Alle patienter vil blive bedt om at kontakte deres læge, hvis de oplever diarré efter deres hospitalsophold. Disse patienter vil blive tilbudt en fækal C. difficile-test i henhold til standardbehandling. Enhver patient, der har 3 eller flere vandig afføring i en 24-timers periode og en positiv C. difficile afføringstest, vil blive betragtet som havende en C. difficile-infektion. Indsamling og testning af afføring vil blive udført i henhold til behandlingsretningslinjer. Der vil ikke blive udført yderligere typebestemmelse af C. difficile-isolater på de opnåede prøver, da det ligger uden for denne undersøgelses omfang.

Patienter, der udvikler en C. difficile-infektion under undersøgelsen, vil blive behandlet med det samme efter standardbehandling og vil blive betragtet som behandlingsfejl. Disse patienter vil dog blive kontaktet for opfølgningsoplysninger, der er relevante for undersøgelsen (dvs. varighed af symptomer og effektivitet af standardbehandling). Opfølgningskontakter vil blive foretaget via telefon; et første opkald vil blive foretaget 3 dage efter udskrivelsen fra hospitalet, og patienter vil derefter blive kontaktet ugentligt i 30 dage. Under disse telefonopkald vil patienter blive spurgt, om de har nogen bekymringer eller symptomer, specifikt relateret til diarré.

Hvis en patient, der modtager kefir på noget tidspunkt under indlæggelsen eller i opfølgningsperioden, viser tegn eller symptomer på en invasiv bakterie-, gær- eller svampeinfektion, blodkulturer og andre kulturer, som anses for klinisk passende (urinkultur, sputumkultur, sår) kultur osv.) vil blive opnået. Tegn og symptomer på en invasiv infektion omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: feber, kulderystelser, forhøjet WBC-koncentration, forhøjet serum C-reaktivt protein (CRP) og/eller procalcitonin niveauer og hypotension.

Hvis der opstår en formodet invasiv infektion i løbet af kefir-indgivelsen, vil følgende empiriske behandlingsregime blive overvejet:

• Intravenøs administration af vancomycin plus piperacillin/tazobactam plus fluconazol

• Intravenøs daptomycin vil blive brugt til patienter med en tidligere dokumenteret vancomycinallergi
• En intravenøs fluoroquinolon (ciprofloxacin eller moxifloxacin) vil blive brugt til patienter med dokumenteret penicillinallergi
• Intravenøs micafungin vil blive brugt til patienter med dokumenteret fluconazolallergi

Den indledende screening af indtag for inklusion i kefirforskningsstudiet vil omfatte en evaluering af kendte allergier. Antibiotisk behandling vil blive justeret i overensstemmelse med identifikation af den eller de forårsagende organismer og tilsvarende antibiotikafølsomhed. Behandlingsvarigheden vil blive bestemt baseret på standarder for pleje for den kliniske situation og den forårsagende organisme.

Dataanalyse

De tre behandlingsgrupper vil blive sammenlignet ved hjælp af logistisk regression med kovariater af studiested, alder, køn, antibiotikatype og -doser, hypoalbuminæmi og kompromitteret immunsystem. Modelvalg baseret på Akaike Information Criterion vil blive brugt til at vælge kovariater i endelige modeller. Behandlingsgrupperne vil også blive sammenlignet uden kovariatjustering. Efter behov vil manglende data blive håndteret ved hjælp af multiple imputation efter vurdering af manglende ved tilfældige overvejelser. Afhængige og uafhængige variabler i planlagte analyser vil blive inkluderet i imputation sammen med eventuelle hjælpevariable, der menes at være potentielt relateret til at forudsige de manglende data. For at inkludere andre hjælpekovariater i imputationerne, der potentielt er relateret til manglende, vil der desuden blive udført logistisk regression med den afhængige variabel mangler/ikke mangler. Kun imputerede værdier af uafhængige variabler vil blive brugt i analyserne. Multiple imputation vil blive udført med R-pakken mi.

De data, der indsamles fra patientjournalerne, skal bruges til at overvåge overholdelse af antibiotikabrug, kefirforbrug og eventuelle symptomer på C. diff-infektion. Disse data vil være særligt nyttige i tilfælde af, at der ikke ses nogen forskel i C. diff-infektionsrater blandt undersøgelsesgrupperne. Ud fra de selvrapporterede patientdata kan compliance overvåges, og udelukkelse fra undersøgelsen kan være berettiget i tilfælde af manglende overholdelse.