Förebyggande av Clostridium Difficile-associerad diarré genom dagligt intag av Kefir

Bakgrund och betydelse

Clostridium difficile-infektioner är ett stort problem för sjukhus i hela landet och C. difficile är fortfarande den vanligaste nosokomiala infektionen i Nordamerika. Majoriteten av patienterna med C. difficile-infektion svarar på oralt administrerat metronidazol eller vankomycin, men 5-30 % av patienterna fortsätter att utveckla återkommande infektioner och diarré, trots antibiotikabehandlingar. Tanken att tarmmikrobiota påverkar känslighet och återhämtning från sjukdom har blivit allt mer allmänt rapporterad. Störning av normal bakterieflora i tarmen under systemisk antibiotikaanvändning har tillskrivits den okontrollerade tillväxten av bakterier som annars är undertryckta såsom C. difficile. Även efter att en antibiotikakur har avslutats, anses återställande av den normala tarmmikrobiotan vara avgörande för att avbryta cykeln av C. difficile-infektion. Tanken på att återinföra normal mikrobiell flora till patienter med återkommande C. difficile-infektioner har varit grunden för användningen av probiotiska medel, inklusive fekala transplantationer, har introducerats. Användningen av probiotika för att behandla antibiotikarelaterad diarré, och specifikt C. difficile-infektioner, har studerats och framgångar har rapporterats, och i synnerhet av vår grupp. Den framväxande idén är dock att probiotisk konsumtion kan användas för att förhindra uppkomsten av en C. difficile-infektion, vilket kräver ytterligare studier. Metaanalyser har utförts på tidigare rapporterade data och slutligen drar slutsatsen att användningen av probiotika är säker och effektiv. Det finns dock fortfarande ett behov av en fokuserad och kontrollerad studie som bedömer effektiviteten av kefirkonsumtion på förekomsten av C. difficile-infektioner vid St. Luke's Hospital i Duluth, MN, och CHI Creighton University Medical Center i Omaha, NE. Data som samlats in från denna studie har potential att förändra klinisk praxis vid inte bara våra institutioner, utan på alla sjukhus eller institutioner som har en population av patienter som genomgår systemisk antibiotikabehandling.

Riskfaktorer för ihållande C. difficile-infektion inkluderar ålder över 65 år, dåligt näringstillstånd, nyligen genomförd bukoperation, långvarig sjukhusvistelse och nyligen vistas på intensivvårdsavdelningen. Syftet med denna studie är att avgöra om administrering av en daglig kur med kefir till riskpatienter kan minska förekomsten av C. difficile-infektioner. Eftersom behandling av C. difficile-infektioner är svår och dyr, och återkommande infektioner är vanliga, är ett sätt att förebygga dessa infektioner av stort intresse. En förebyggande åtgärd som minskar förekomsten av diarré och C. difficile-infektioner kommer tydligt att förbättra patienternas hälsa och kommer att ha en mångfaldig inverkan på hur patienterna vårdas på sjukhuset såväl som efter utskrivningen. Det finns även potential för kostnadsbesparingar i form av direkta kostnader för antibiotikabehandlingar och förlängda sjukhusvistelser. Dessutom kommer kostnaden för tid och ansträngning att förhindra spridningen av dessa infektioner att minska, vilket alla i slutändan förbättrar patientvården.

Förstudier

Många studier har publicerats som indikerar en potential för probiotika som profylax mot diarré i samband med antibiotikaanvändning hos människor. Dessutom tyder en färsk rapport i en gnagarmodell på att kefirkonsumtion samtidigt med antibiotikabehandling kan förhindra utvecklingen av C. difficile-associerad diarré. Såvitt vi vet har det dock inte publicerats några studier som har undersökt de förebyggande effekterna av kefirkonsumtion specifikt relaterad C. difficile-infektion hos mänskliga patienter. Detta protokoll kommer att fungera som en första studie för en undergrupp av riskpatienter och de insamlade data kommer att ge vägledning för framtida studier för att inkludera ett bredare spektrum av riskpatienter.

Forskningsdesign och metoder

Ämnen

Studien kommer att omfatta patienter som har ordinerats ett systemiskt antibiotikum av något slag (administrerat oralt eller parenteralt), men som ännu inte har påbörjat behandlingsregimen. Det kommer att finnas tre studiegrupper:

• Grupp A: Patienter får antibiotika och får ingen kefir
• Grupp B: Patienter får antibiotika och får kefir endast under sin sjukhusvistelse
• Grupp C: Patienter får antibiotika och får kefir efter utskrivning under hela sin antibiotikakur, i högst 30 dagar

Alla patienter kommer att få en journal för att spåra deras kefirintag (om i grupp C) och eventuell lös avföring eller diarré under 30 dagar efter sjukhusvistelsen. Dessutom kommer alla patienter att få ett uppföljande telefonsamtal 3-5 dagar efter utskrivning från sjukhuset, och därefter varje vecka i 30 dagar, för att avgöra om diarré har inträffat. Alla patienter kommer att instrueras att ringa sin läkare om symtom på diarré uppstår. Syftet med denna studie är att fastställa förekomsten av antibiotikarelaterad diarré i var och en av studiegrupperna samt förekomsten av C. difficile i avföringen hos de patienter som rapporterar att de har diarré.

Datainsamling och periodiseringsmetoder

Patienter som uppfyller inklusionskriterier och samtycker till att delta i studien kommer att slumpmässigt tilldelas en av de tre studiegrupperna.

Under standardantagningsintervjun tillfrågas patienterna om eventuella allergier, inklusive mjölkproteinallergi. Denna typ av allergi kommer att utesluta patienter från att delta i studien. Eftersom kefir är 99 % laktosfri, kommer laktosintolerans inte att utesluta individer från att delta. Per standardvård kommer en fysisk undersökning att utföras och en symtomriktad undersökning kommer att utföras vid eventuella uppföljningsbesök, vanligtvis en månad efter utskrivning från sjukhuset.

Patienter i studiegrupper som konsumerar kefir kommer att få ett informationskort som innehåller näringsfakta för en 4-ounce portion kefir. Lifeway-märket Kefir® kommer att användas eftersom det är allmänt tillgängligt och kommer i flera välsmakande smaker. Det probiotiska innehållet i Lifeway Kefir förblir konstant, oavsett smak.

Patienter i grupp A kommer att få sina ordinerade antibiotika under sin sjukhusvistelse och kommer inte att få kefir. Dessa patienter kommer att instrueras att inte konsumera någon yoghurt, kefir eller andra probiotiska produkter under sin sjukhusvistelse och under 30 dagar efter utskrivning.

Patienter i grupp B och C kommer att börja få kefir samma dag som deras ordinerade antibiotikakur börjar. Fyra uns kefir kommer att administreras 3 gånger om dagen till patienter som ingår i denna studie. En 4 oz. Ett glas kefir kommer att förses med varje måltidsbricka, och vårdpersonal på var och en av de deltagande institutionerna kommer att administrera kefiren till patienterna. Mängden kefir som konsumeras av patienten kommer att registreras av vårdpersonalen och föras in i den elektroniska journalen. Fyra uns är en standardportion av yoghurt och tolereras väl av patienter. Denna portionsstorlek hjälper till att upprätthålla pågående levande probiotiska kulturer hos de individer som får kefir.

För patienter i grupp B kommer vårdpersonalens administrering av kefir att fortsätta endast under patientens sjukhusvistelse. För patienter i grupp C kommer kefir att ordineras i samma dos som de gavs under deras sjukhusvistelse (minst 4 ounces kefir 3 gånger varje dag, inte överstiga 12 ounces per dag).

Alla patienter kommer att få en journal där de kan registrera eventuella symtom på en C. difficile-infektion (d.v.s. diarré). Dessutom kommer patienter i grupp C att registrera sin kefirkonsumtion på daglig basis. Alla patienter kommer att få ett uppföljningssamtal 3 dagar efter utskrivningen från sjukhuset och därefter varje vecka i 30 dagar (totalt 4 telefonsamtal). Patienterna kommer att tillfrågas om de har haft någon incidens av diarré för att vårdpersonal och läkare ska kunna bedöma om C. difficile-infektion har inträffat.

Alla patienter kommer att uppmanas att kontakta sin läkare om de upplever diarré efter sin sjukhusvistelse. Dessa patienter kommer att erbjudas ett fekalt C. difficile-test enligt vårdstandard. Varje patient som har 3 eller fler vattniga avföringar under en 24-timmarsperiod och ett positivt C. difficile avföringstest kommer att anses ha en C. difficile-infektion. Uppsamling och testning av avföring kommer att utföras enligt behandlingsriktlinjer. Ingen ytterligare typning av C. difficile-isolat kommer att utföras på prover som erhållits eftersom det ligger utanför ramen för denna studie.

Patienter som utvecklar en C. difficile-infektion under studien kommer omedelbart att behandlas enligt standardvård och kommer att betraktas som misslyckade behandlingar. Dessa patienter kommer dock att kontaktas för uppföljningsinformation som är relevant för studien (d.v.s. symtomens varaktighet och standardbehandlingens effektivitet). Uppföljningskontakter kommer att tas via telefon; ett första samtal kommer att göras 3 dagar efter utskrivningen från sjukhuset och patienterna kommer att kontaktas varje vecka därefter i 30 dagar. Under dessa telefonsamtal kommer patienter att tillfrågas om de har några bekymmer eller symtom, specifikt relaterade till diarré.

Om en patient som får kefir vid något tillfälle under sjukhusvistelsen eller under uppföljningsperioden visar tecken eller symtom på en invasiv bakterie-, jäst- eller svampinfektion, blododlingar och andra kulturer som anses vara kliniskt lämpliga (urinodling, sputumodling, sår). kultur etc.) kommer att erhållas. Tecken och symtom på en invasiv infektion inkluderar, men är inte begränsade till, följande: feber, frossa, förhöjda WBC-koncentrationer, förhöjda serumnivåer av C-reaktivt protein (CRP) och/eller prokalcitonin samt hypotoni.

Om en misstänkt invasiv infektion inträffar under administreringen av kefir, kommer följande empiriska behandlingsregimen att övervägas:

• Intravenös administrering av vankomycin plus piperacillin/tazobactam plus flukonazol

• Intravenöst daptomycin kommer att användas för patienter med en tidigare dokumenterad vankomycinallergi
• En intravenös fluorokinolon (ciprofloxacin eller moxifloxacin) kommer att användas för patienter med dokumenterad penicillinallergi
• Intravenöst micafungin kommer att användas för patienter med dokumenterad flukonazolallergi

Inledande intagsscreening för inkludering i kefirforskningsstudien kommer att omfatta en utvärdering av kända allergier. Antibiotikabehandlingen kommer att anpassas i enlighet med identifiering av den eller de orsakande organismerna och motsvarande antibiotikakänslighet. Behandlingslängden kommer att bestämmas baserat på standarder för vård för den kliniska situationen och den orsakande organismen.

Dataanalys

De tre behandlingsgrupperna kommer att jämföras med logistisk regression med kovariater av studieplats, ålder, kön, antibiotikatyp och doser, hypoalbuminemi och nedsatt immunförsvar. Modellval baserat på Akaike Information Criterion kommer att användas för att välja kovariater i slutliga modeller. Behandlingsgrupperna kommer också att jämföras utan kovariatjustering. Vid behov kommer saknad data att hanteras med hjälp av multipel imputering efter slumpmässiga överväganden om saknade. Beroende och oberoende variabler i planerade analyser kommer att inkluderas i imputationerna tillsammans med eventuella hjälpvariabler som anses vara potentiellt relaterade till att förutsäga de saknade data. Dessutom, för att inkludera andra hjälpkovariater i imputationerna som potentiellt är relaterade till missing, kommer logistisk regression att utföras med den beroende variabeln saknas/inte saknas. Endast imputerade värden av oberoende variabler kommer att användas i analyserna. Multipel imputering kommer att utföras med R-paketet mi.

Data som samlas in från patientjournalerna ska användas för att övervaka efterlevnaden av antibiotikaanvändning, kefirkonsumtion och eventuella symtom på C. diff-infektion. Dessa data kommer att vara särskilt användbara i händelse av att det inte finns någon skillnad i C. diff-infektionsfrekvensen mellan studiegrupperna. Från de självrapporterade patientdata kan compliance övervakas och uteslutning från studien kan vara motiverad i fall av bristande efterlevnad.