Prävention von Clostridium difficile-assoziiertem Durchfall durch tägliche Einnahme von Kefir

Hintergrund und Bedeutung

Clostridium difficile-Infektionen geben Krankenhäusern im ganzen Land Anlass zur Sorge, und C. difficile bleibt die häufigste nosokomiale Infektion in Nordamerika. Die Mehrheit der Patienten mit einer C. difficile-Infektion spricht auf oral verabreichtes Metronidazol oder Vancomycin an, aber 5–30 % der Patienten entwickeln trotz Antibiotikabehandlung rezidivierende Infektionen und Durchfall. Die Idee, dass Darmmikrobiota die Anfälligkeit und Genesung von Krankheiten beeinflussen, wird immer häufiger berichtet. Die Störung der normalen Bakterienflora im Darm während der systemischen Anwendung von Antibiotika wurde dem unkontrollierten Wachstum von Bakterien zugeschrieben, die ansonsten unterdrückt werden, wie z. B. C. difficile. Auch nach Abschluss einer Antibiotikatherapie gilt die Wiederherstellung der normalen Darmmikrobiota als entscheidend, um den Infektionszyklus von C. difficile zu unterbrechen. Die Idee, Patienten mit rezidivierenden C.-difficile-Infektionen wieder eine normale mikrobielle Flora zurückzugeben, war die Grundlage, auf der die Verwendung von probiotischen Mitteln, einschließlich Stuhltransplantationen, eingeführt wurde. Die Verwendung von Probiotika zur Behandlung von Antibiotika-assoziiertem Durchfall und insbesondere C.-difficile-Infektionen wurde untersucht und es wurden Erfolge gemeldet, insbesondere von unserer Gruppe. Die aufkommende Idee ist jedoch, dass der Konsum von Probiotika verwendet werden kann, um das Auftreten einer C. difficile-Infektion zu verhindern, was weitere Untersuchungen erfordert. Es wurden Metaanalysen zu zuvor gemeldeten Daten durchgeführt und kamen schließlich zu dem Schluss, dass die Verwendung von Probiotika sicher und wirksam ist. Es besteht jedoch weiterhin Bedarf an einer fokussierten und kontrollierten Studie zur Bewertung der Wirksamkeit des Kefirkonsums auf die Inzidenz von C. difficile-Infektionen am St. Luke's Hospital in Duluth, MN, und am CHI Creighton University Medical Center in Omaha, NE. Die aus dieser Studie gesammelten Daten haben das Potenzial, die klinische Praxis nicht nur in unseren Einrichtungen zu verändern, sondern in jedem Krankenhaus oder jeder Einrichtung, die eine Population von Patienten hat, die sich einer systemischen Antibiotikabehandlung unterziehen.

Zu den Risikofaktoren für eine persistierende C.-difficile-Infektion gehören ein Alter von über 65 Jahren, ein schlechter Ernährungszustand, eine kürzlich erfolgte Bauchoperation, ein längerer Krankenhausaufenthalt und ein kürzlicher Aufenthalt auf der Intensivstation. Der Zweck dieser Studie ist es festzustellen, ob die tägliche Gabe von Kefir an Risikopatienten die Inzidenz von C. difficile-Infektionen reduzieren kann. Da die Behandlung von C. difficile-Infektionen schwierig und teuer ist und wiederkehrende Infektionen häufig sind, ist ein Weg zur Vorbeugung dieser Infektionen von großem Interesse. Eine vorbeugende Maßnahme, die das Auftreten von Durchfallerkrankungen und C.-difficile-Infektionen reduziert, wird die Gesundheit der Patienten deutlich verbessern und einen vielfältigen Einfluss darauf haben, wie die Patienten im Krankenhaus und nach der Entlassung versorgt werden. Einsparpotenzial besteht auch in Form der direkten Kosten für Antibiotikabehandlungen und verlängerte Krankenhausaufenthalte. Darüber hinaus werden auch die Zeit- und Arbeitskosten zur Verhinderung der Ausbreitung dieser Infektionen reduziert, was letztendlich die Patientenversorgung verbessert.

Vorläufige Studien

Viele Studien wurden veröffentlicht, die auf ein Potenzial von Probiotika als Prophylaxe gegen Durchfall im Zusammenhang mit der Verwendung von Antibiotika beim Menschen hinweisen. Darüber hinaus deutet ein kürzlich veröffentlichter Bericht in einem Nagetiermodell darauf hin, dass der Konsum von Kefir gleichzeitig mit einer Antibiotikabehandlung die Entwicklung von C. difficile-assoziierter Diarrhoe verhindern kann. Unseres Wissens wurden jedoch keine Studien veröffentlicht, die die präventiven Wirkungen des Kefirkonsums speziell im Zusammenhang mit einer C. difficile-Infektion bei menschlichen Patienten untersucht haben. Dieses Protokoll wird als erste Studie für eine Untergruppe von Risikopatienten dienen, und die gesammelten Daten werden als Orientierungshilfe für zukünftige Studien dienen, um ein breiteres Spektrum von Risikopatienten einzubeziehen.

Forschungsdesign und Methoden

Themen

In die Studie werden Patienten eingeschlossen, denen ein systemisches Antibiotikum jeglicher Art (oral oder parenteral verabreicht) verschrieben wurde, die jedoch noch nicht mit dem Behandlungsschema begonnen haben. Es wird drei Lerngruppen geben:

• Gruppe A: Patienten erhalten Antibiotika und kein Kefir
• Gruppe B: Patienten erhalten nur während ihres Krankenhausaufenthaltes Antibiotika und Kefir
• Gruppe C: Die Patienten erhalten Antibiotika und Kefir nach der Entlassung für die Dauer ihrer Antibiotikabehandlung, maximal 30 Tage lang

Alle Patienten erhalten 30 Tage nach ihrem Krankenhausaufenthalt ein Tagebuch, um ihre Kefiraufnahme (falls in Gruppe C) und jeglichen weichen Stuhlgang oder Durchfall zu verfolgen. Darüber hinaus erhalten alle Patienten 3-5 Tage nach der Entlassung aus dem Krankenhaus und danach wöchentlich für 30 Tage einen telefonischen Nachsorgeanruf, um festzustellen, ob Durchfall aufgetreten ist. Alle Patienten werden angewiesen, ihren Arzt anzurufen, wenn Symptome von Durchfall auftreten. Ziel dieser Studie ist es, das Auftreten von Antibiotika-assoziierter Diarrhoe in jeder der Studiengruppen sowie das Vorhandensein von C. difficile im Stuhl derjenigen Patienten zu bestimmen, die über Diarrhoe berichten.

Datenerhebungs- und Abgrenzungsmethoden

Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen und der Teilnahme an der Studie zustimmen, werden nach dem Zufallsprinzip einer der drei Studiengruppen zugeteilt.

Während des Standardaufnahmegesprächs werden die Patienten nach Allergien, einschließlich Milcheiweißallergie, gefragt. Diese Art von Allergie schließt Patienten von der Teilnahme an der Studie aus. Da Kefir zu 99 % laktosefrei ist, schließt eine Laktoseintoleranz Personen nicht von der Teilnahme aus. Gemäß dem Behandlungsstandard wird bei allen Nachsorgeterminen, in der Regel einen Monat nach der Entlassung aus dem Krankenhaus, eine körperliche Untersuchung und eine symptombezogene Untersuchung durchgeführt.

Patienten in Studiengruppen, die Kefir konsumieren, erhalten eine Informationskarte mit den Nährwertangaben für eine 4-Unzen-Portion Kefir. Kefir® der Marke Lifeway wird verwendet, da es weit verbreitet ist und in mehreren wohlschmeckenden Geschmacksrichtungen erhältlich ist. Der probiotische Gehalt von Lifeway Kefir bleibt unabhängig vom Geschmack konstant.

Patienten in Gruppe A erhalten ihre verschriebenen Antibiotika während ihres Krankenhausaufenthalts und erhalten kein Kefir. Diese Patienten werden angewiesen, während ihres Krankenhausaufenthalts und für 30 Tage nach der Entlassung keinen Joghurt, Kefir oder andere probiotische Produkte zu konsumieren.

Patienten in den Gruppen B und C erhalten Kefir am selben Tag, an dem ihre verschriebene Antibiotikabehandlung beginnt. Vier Unzen Kefir werden dreimal täglich an Patienten verabreicht, die an dieser Studie teilnehmen. Eine 4 Unze. Zu jedem Tablett wird ein Glas Kefir mitgegeben, und Pflegekräfte in jeder der teilnehmenden Einrichtungen werden den Patienten den Kefir verabreichen. Die vom Patienten konsumierte Kefirmenge wird vom Pflegepersonal erfasst und in die elektronische Patientenakte eingetragen. Vier Unzen sind eine Standardportion Joghurt und werden von den Patienten gut vertragen. Diese Portionsgröße wird dazu beitragen, fortlaufend lebende probiotische Kulturen bei den Personen aufrechtzuerhalten, die Kefir erhalten.

Bei Patienten der Gruppe B wird die Verabreichung von Kefir durch das Pflegepersonal nur für die Dauer des Krankenhausaufenthalts der Patienten fortgesetzt. Patienten in Gruppe C wird Kefir in der gleichen Dosis verschrieben, die sie während ihres Krankenhausaufenthalts erhalten haben (mindestens 4 Unzen Kefir dreimal täglich, nicht mehr als 12 Unzen pro Tag).

Alle Patienten erhalten ein Tagebuch, in dem sie alle Symptome einer C. difficile-Infektion (z. B. Durchfall) festhalten können. Zusätzlich werden Patienten in Gruppe C ihren Kefirkonsum täglich aufzeichnen. Alle Patienten erhalten 3 Tage nach ihrer Entlassung aus dem Krankenhaus und danach 30 Tage lang wöchentlich ein Nachsorgetelefonat (insgesamt 4 Telefonate). Die Patienten werden gefragt, ob bei ihnen Durchfall aufgetreten ist, damit das Pflegepersonal und die Ärzte beurteilen können, ob eine C. difficile-Infektion aufgetreten ist.

Alle Patienten werden gebeten, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie nach ihrem Krankenhausaufenthalt Durchfall bekommen. Diesen Patienten wird gemäß Behandlungsstandard ein fäkaler C. difficile-Test angeboten. Jeder Patient mit 3 oder mehr wässrigen Stühlen innerhalb von 24 Stunden und einem positiven C.-difficile-Stuhltest wird als C.-difficile-Infektion angesehen. Die Stuhlsammlung und -untersuchung erfolgt gemäß den Behandlungsrichtlinien. An den erhaltenen Proben wird keine weitere Typisierung von C. difficile-Isolaten durchgeführt, da dies den Rahmen dieser Studie sprengen würde.

Patienten, die während der Studie eine C.-difficile-Infektion entwickeln, werden sofort gemäß Behandlungsstandard behandelt und gelten als Behandlungsversagen. Diese Patienten werden jedoch kontaktiert, um für die Studie relevante Nachsorgeinformationen (d. h. Dauer der Symptome und Wirksamkeit der Standardbehandlung) einzuholen. Folgekontakte werden per Telefon hergestellt; 3 Tage nach der Entlassung aus dem Krankenhaus erfolgt ein erster Anruf, danach werden die Patienten 30 Tage lang wöchentlich kontaktiert. Während dieser Telefonate werden die Patienten gefragt, ob sie Bedenken oder Symptome haben, insbesondere im Zusammenhang mit Durchfall.

Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während des Krankenhausaufenthalts oder während des Nachsorgezeitraums ein Patient, der Kefir erhält, Anzeichen oder Symptome einer invasiven Bakterien-, Hefe- oder Pilzinfektion aufweist, werden Blutkulturen und andere Kulturen, die als klinisch angemessen erachtet werden (Urinkultur, Sputumkultur, Wund Kultur usw.) erhalten werden. Zu den Anzeichen und Symptomen einer invasiven Infektion gehören unter anderem: Fieber, Schüttelfrost, erhöhte WBC-Konzentration, erhöhte C-reaktive Protein (CRP)- und/oder Procalcitoninspiegel im Serum und Hypotonie.

Wenn im Verlauf der Kefir-Verabreichung eine vermutete invasive Infektion auftritt, wird das folgende empirische Behandlungsschema in Betracht gezogen:

• Intravenöse Verabreichung von Vancomycin plus Piperacillin/Tazobactam plus Fluconazol

• Daptomycin wird intravenös bei Patienten mit einer zuvor dokumentierten Vancomycin-Allergie angewendet
• Bei Patienten mit nachgewiesener Penicillinallergie wird ein intravenöses Fluorchinolon (Ciprofloxacin oder Moxifloxacin) verabreicht
• Intravenöses Micafungin wird bei Patienten mit einer dokumentierten Fluconazolallergie angewendet

Das anfängliche Aufnahme-Screening zur Aufnahme in die Kefir-Forschungsstudie umfasst eine Bewertung bekannter Allergien. Die Antibiotikatherapie wird entsprechend der Identifizierung des/der verursachenden Organismus(se) und der entsprechenden Empfindlichkeit gegenüber Antibiotika angepasst. Die Behandlungsdauer wird auf der Grundlage von Behandlungsstandards für die klinische Situation und den verursachenden Organismus festgelegt.

Datenanalyse

Die drei Behandlungsgruppen werden mittels logistischer Regression mit Kovariaten von Studienort, Alter, Geschlecht, Antibiotikatyp und -dosierung, Hypoalbuminämie und geschwächtem Immunsystem verglichen. Modellauswahl basierend auf dem Akaike-Informationskriterium wird verwendet, um Kovariaten in endgültigen Modellen auszuwählen. Die Behandlungsgruppen werden auch ohne Kovariatenanpassung verglichen. Bei Bedarf werden fehlende Daten nach stichprobenartiger Bewertung fehlender Daten durch multiple Imputation behandelt. Abhängige und unabhängige Variablen in geplanten Analysen werden zusammen mit allen Hilfsvariablen, von denen angenommen wird, dass sie möglicherweise mit der Vorhersage der fehlenden Daten zusammenhängen, in die Imputationen aufgenommen. Um außerdem andere Hilfskovariaten in die Imputationen einzubeziehen, die möglicherweise mit dem Fehlen zusammenhängen, wird eine logistische Regression mit der abhängigen Variable „fehlend/nicht fehlend“ durchgeführt. In den Analysen werden nur imputierte Werte unabhängiger Variablen verwendet. Die Mehrfachimputation wird mit dem R-Paket mi durchgeführt.

Die aus den Patientenjournalen gesammelten Daten sollen verwendet werden, um die Einhaltung der Antibiotikaeinnahme, des Kefirkonsums und aller Symptome einer C. diff-Infektion zu überwachen. Diese Daten sind besonders nützlich für den Fall, dass zwischen den Studiengruppen kein Unterschied in den C.-diff-Infektionsraten zu sehen ist. Anhand der selbstberichteten Patientendaten kann die Compliance überwacht und bei Nicht-Compliance ein Ausschluss aus der Studie gerechtfertigt werden.