ジスフェリノパチーの治療のためのrAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV
2021年5月11日 更新者：Sarepta Therapeutics, Inc.
AAVrh74によってジスフェリン遺伝子を送達するジスフェリン欠乏症の第I相筋肉内遺伝子導入臨床試験
提案された臨床試験は、rAAVrh.74.MHCK7.DYSF.DV 遺伝子ベクターを短趾伸筋 (EDB) に直接筋肉内注射する二重盲検無作為対照試験です。
ジスフェリン欠乏症の被験者の 2 つのコホートで、それぞれに突然変異が証明されているため、遺伝子導入が行われます。
各コホートには、最低 3 人の被験者が登録されます。
調査の概要
詳細な説明
これは、rAAVrh.74.MHCK7.DYSF.DV を短趾伸筋 (EDB) に移した直接筋肉内注射による第 I 相の安全性と忍容性の研究です。
この研究は、一方の EDB に rAAVrh.74.MHCK7.DYSF.DV を投与し、もう一方の側に生理食塩水のみを投与する無作為化制御用量漸増試験として設計されています。
これは、LGMD2D.2、3 の EDB への以前の安全で効果的な IM 遺伝子導入に続きます。3 人のジスフェリノパシー被験者を含む最初のコホートは、2 x 10^12 ベクターゲノムの遺伝子導入総用量を受け取ります。
筋生検は、４５日目（被験者２人）および９０日目（被験者１人）に行う。
安全上の懸念がない場合は、追加の 3 人の被験者が登録され、6 X 10^12 vg (総用量) で漸増用量が投与されます。
第 2 コホートの筋生検は、90 日目 (被験者 1 人) および 180 日目 (被験者 2 人) に行われます。
このプロトコル設計により、一過性および遅延性の両方の遺伝子発現を捕捉し、持続的な発現を認識するために、6 週間から 6 か月の範囲の最大観察期間が得られます。
研究の種類
介入
入学 (実際)
2
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Ohio
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Columbus、Ohio、アメリカ、43205
- Nationwide Children's Hosptial
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
14年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 非歩行者 (≤ 30 秒で 10 メートル歩くことができない) であり、年齢が 18 歳以上である必要があります
- 両方の対立遺伝子で確立されたジスフェリン遺伝子の変異
- 筋肉機能の障害があるが、トランスフェクションを可能にするのに十分な筋肉の保存を示す EDB の磁気共鳴画像に基づいて、筋肉のトランスフェクションを確実にするのに十分な筋肉の保存がある
- -信頼できる避妊方法を実践する生殖能力のある性的に活発な被験者の意欲（適切な場合）、遺伝子導入後の最初の6か月間（女性）、または遺伝子導入後に2つの陰性精子サンプルが得られるまで（男性）。
除外基準:
- -臨床観察またはHIVの血清学的証拠に基づく活動性ウイルス感染、またはA型、B型、またはC型肝炎感染
- 弱体化や機能喪失のないジスフェリン変異の存在
- 以下を含む心筋症の症状または徴候：
- 労作時の呼吸困難、ペダル浮腫、横になった時の息切れ、または肺底部のラ音
- 駆出率が40%未満の心エコー図
- 自己免疫疾患の診断（または進行中の治療）
- 持続性白血球減少症または白血球増加症（WBC ≤ 3.5 K/µL または ≥ 20.0 K/µL）または絶対好中球数 < 1.5K/µL
- -PIの意見では、遺伝子導入の不必要なリスクを生み出す付随する病気または慢性薬物治療の必要性
- 妊娠
- AAVrh74 または AAV8 結合抗体価 > 1:50 (ELISA イムノアッセイで測定)
- Nationwide Children's Hospital Laboratory の正常値に基づく、以下の表の臨床的に有意な範囲内の異常な検査値: GGT、総ビリルビン、シスタチン、ヘモグロビン、白血球
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：コホート1（低用量）
3人（n = 3）のジスフェリン欠乏症の被験者は、一方の短趾伸筋（EDB）にrAAVrh74.MHCK7.DYSF.DVを投与し、もう一方の側に生理食塩水のみを投与する両側注射を受けます。 1 つの筋肉に 12 個。 介入薬: rAAVrh.MHCK7.DYSF.DV |
生物/ワクチン: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV 筋肉特異的 MHCK7 プロモーターの制御下にジスフェリン導入遺伝子を持つ組換えアデノ随伴ウイルス。
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実験的：コホート 2 (高用量)
3人（n = 3）のジスフェリン欠乏症の被験者は、一方の短趾伸筋（EDB）にrAAVrh74.MHCK7.DYSF.DVを投与し、もう一方の側に生理食塩水のみを投与する両側注射を受けます。被験者は合計6 x 10 ^ 1 つの筋肉で 12 vg。 介入薬: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV |
生物/ワクチン: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV 筋肉特異的 MHCK7 プロモーターの制御下にジスフェリン導入遺伝子を持つ組換えアデノ随伴ウイルス。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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許容できない毒性の発生に基づく安全性の決定
時間枠：2年
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グレード III 以上の予想外の治療関連毒性のいずれか 1 つが発生した場合と定義
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2年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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筋肉組織におけるジスフェリンタンパク質の発現を示す参加者の数
時間枠：2年
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ウエスタンブロットによる対照側と比較して、筋肉におけるジスフェリンタンパク質発現の3倍以上の増加、またはジスフェリン発現線維の30%以上の増加 N末端抗ジスフェリン抗体で示されるジスフェリンタンパク質の発現は、BioQuantを使用して定量化されます |
2年
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CD45、CD3、CD4、CD8、および MAC 387 を含む白血球マーカー数。
時間枠：2年
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CD4+ 細胞数/mm2 面積; CD8+ 細胞/mm2 面積の数。 MHCI 染色を発現する筋線維の数 / mm2 面積。 MHCII染色を発現する筋線維数/mm2面積
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2年
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ＲＡＡＶｒｈ７４キャプシドおよびジスフェリンタンパク質の両方に対する結合抗体数およびＥＬＩＳｐｏｔ数。
時間枠：2年
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AAVrh74 または AAV8 結合抗体価 > 1:50 (ELISA イムノアッセイで測定)
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2年
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筋肉の炎症細胞の数
時間枠：2年
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Mm2 面積あたりの炎症細胞数
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2年
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Jerry R Mendell, MD、Director, Center for Gene Therapy
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Sondergaard PC, Griffin DA, Pozsgai ER, Johnson RW, Grose WE, Heller KN, Shontz KM, Montgomery CL, Liu J, Clark KR, Sahenk Z, Mendell JR, Rodino-Klapac LR. AAV.Dysferlin Overlap Vectors Restore Function in Dysferlinopathy Animal Models. Ann Clin Transl Neurol. 2015 Mar;2(3):256-70. doi: 10.1002/acn3.172. Epub 2015 Jan 20.
- Grose WE, Clark KR, Griffin D, Malik V, Shontz KM, Montgomery CL, Lewis S, Brown RH Jr, Janssen PM, Mendell JR, Rodino-Klapac LR. Homologous recombination mediates functional recovery of dysferlin deficiency following AAV5 gene transfer. PLoS One. 2012;7(6):e39233. doi: 10.1371/journal.pone.0039233. Epub 2012 Jun 15.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2016年3月1日
一次修了 (実際)
2019年7月1日
研究の完了 (実際)
2019年7月1日
試験登録日
最初に提出
2016年2月11日
QC基準を満たした最初の提出物
2016年3月11日
最初の投稿 (見積もり)
2016年3月16日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2021年5月13日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2021年5月11日
最終確認日
2021年5月1日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
その他の研究ID番号
- IRB15-00669
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