Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV voor de behandeling van dysferlinopathieën

11 mei 2021 bijgewerkt door: Sarepta Therapeutics, Inc.

Fase I klinische studie voor intramusculaire genoverdracht voor dysferlin-deficiëntie waarbij het dysferlin-gen wordt afgeleverd door AAVrh74

De voorgestelde klinische proef is een dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie met directe intramusculaire injectie van rAAVrh.74.MHCK7.DYSF.DV-genvector in de extensor digitorum brevis-spier (EDB). Twee cohorten proefpersonen met dysferline-deficiëntie, elk met bewezen mutaties, zullen genoverdracht ondergaan. Per cohort worden minimaal drie vakken ingeschreven.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Dit is een fase I-onderzoek naar veiligheid en verdraagbaarheid met een directe intramusculaire injectie van rAAVrh.74.MHCK7.DYSF.DV overgebracht naar de m. extensor digitorum brevis (EDB). De studie is opgezet als een gerandomiseerde, gecontroleerde studie met dosisescalatie waarbij één EDB de rAAVrh.74.MHCK7.DYSF.DV ontving en de andere kant alleen zoutoplossing. Het volgt de eerder veilige en effectieve IM-genoverdracht naar EDB voor LGMD2D.2, 3 Het eerste cohort, inclusief drie Dysferlinopathie-proefpersonen, zal een totale dosis genoverdracht van 2 x 10^12 vectorgenomen ontvangen. Spierbiopten zullen worden uitgevoerd op dag 45 (twee proefpersonen) en dag 90 (één proefpersoon). Als er geen veiligheidsrisico's zijn, worden drie extra proefpersonen ingeschreven en krijgen ze een verhoogde dosis van 6 x 10^12 vg (totale dosis). Spierbiopten in het tweede cohort zullen worden uitgevoerd op dag 90 (één proefpersoon) en dag 180 (twee proefpersonen). Dit protocolontwerp geeft ons een maximale observatieperiode variërend van 6 weken tot 6 maanden om zowel voorbijgaande als vertraagde genexpressie vast te leggen en om aanhoudende expressie te herkennen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

2

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Verenigde Staten, 43205
        • Nationwide Children's Hosptial

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

14 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Moet niet-ambulant zijn (kan geen 10 meter lopen in ≤ 30 sec) en 18 jaar of ouder zijn
  • Gevestigde mutaties van het dysferlin-gen op beide allelen
  • Verminderde spierfunctie maar met voldoende spierbehoud om spiertransfectie te verzekeren op basis van magnetische resonantiebeeld van de EDB die voldoende spierbehoud toont om transfectie mogelijk te maken
  • Bereidheid van seksueel actieve proefpersonen met reproductief vermogen om betrouwbare anticonceptie toe te passen (indien van toepassing), gedurende de eerste zes maanden na genoverdracht (vrouwen) of totdat er twee negatieve spermamonsters zijn verkregen na genoverdracht (mannen).

Uitsluitingscriteria:

  • Actieve virale infectie op basis van klinische observaties of serologisch bewijs van hiv- of hepatitis A-, B- of C-infectie
  • De aanwezigheid van een Dysferlin-mutatie zonder zwakte of functieverlies
  • Symptomen of tekenen van cardiomyopathie, waaronder:
  • Dyspnoe bij inspanning, pedaaloedeem, kortademigheid bij platliggen, of geratel aan de basis van de longen
  • Echocardiogram met ejectiefractie onder de 40%
  • Diagnose van (of lopende behandeling voor) een auto-immuunziekte
  • Aanhoudende leukopenie of leukocytose (WBC ≤ 3,5 K/µL of ≥ 20,0 K/µL) of een absoluut aantal neutrofielen < 1,5 K/µL
  • Gelijktijdige ziekte of behoefte aan chronische medicamenteuze behandeling die naar de mening van de PI onnodige risico's voor genoverdracht met zich meebrengt
  • Zwangerschap
  • AAVrh74- of AAV8-bindende antilichaamtiters > 1:50 zoals bepaald met ELISA-immunoassay
  • Abnormale laboratoriumwaarden in het klinisch significante bereik in onderstaande tabel, gebaseerd op normale waarden in het Nationwide Children's Hospital Laboratory: GGT, totaal bilirubine, cystatine, hemoglobine, witte bloedcellen

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Verviervoudigen

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Cohort 1 (lage dosis)

Drie (n=3) proefpersonen met dysferlinedeficiëntie krijgen bilaterale injecties waarbij één extensor digitorum brevis-spier (EDB) de rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV krijgt en de andere kant alleen zoutoplossing. De proefpersonen krijgen een totale dosis van 2 x 10^ 12 in één spier.

Interventiegeneesmiddel: rAAVrh.MHCK7.DYSF.DV
Geneesmiddel: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV
Biologisch/vaccin: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV Recombinant adeno-geassocieerd virus dat een dysferline-transgen draagt ​​onder controle van een spierspecifieke MHCK7-promoter.
Experimenteel: Cohort 2 (hoge dosis)

Drie (n=3) proefpersonen met dysferlinedeficiëntie krijgen bilaterale injecties waarbij één extensor digitorum brevis-spier (EDB) de rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV krijgt en de andere kant alleen zoutoplossing. De proefpersonen krijgen een totale dosis van 6 x 10^ 12 vg in één spier.

Interventiegeneesmiddel: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV
Geneesmiddel: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV
Biologisch/vaccin: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV Recombinant adeno-geassocieerd virus dat een dysferline-transgen draagt ​​onder controle van een spierspecifieke MHCK7-promoter.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Bepaling van de veiligheid op basis van de ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit
Tijdsspanne: 2 jaar
Gedefinieerd als het optreden van een willekeurige graad III of hoger, onverwachte, behandelingsgerelateerde toxiciteit
2 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met dysferlin-eiwitexpressie in spierweefsel
Tijdsspanne: 2 jaar

Meer dan 3-voudige toename in dysferline-eiwitexpressie in spieren in vergelijking met controlezijde door Western-blot of meer dan 30% toename in vezels die dysferline tot expressie brengen

Dysferlin-eiwitexpressie zoals aangetoond met N-terminale anti-dysferlin-antilichamen zal worden gekwantificeerd met behulp van BioQuant
2 jaar
Tellingen van leukocytenmarkers, waaronder CD45, CD3, CD4, CD8 en MAC 387.
Tijdsspanne: 2 jaar
Aantal CD4+ cellen/ mm2 oppervlakte; Aantal CD8+ cellen/ mm2 oppervlakte; Aantal spiervezels dat MHCI-kleuring uitdrukt / mm2-gebied; Aantal spiervezels dat MHCII-kleuring uitdrukt / mm2-gebied
2 jaar
Tellingen van bindende antilichamen en ELISpot-tellingen voor zowel het rAAVrh74-capside- als het dysferlin-eiwit.
Tijdsspanne: 2 jaar
AAVrh74- of AAV8-bindende antilichaamtiters > 1:50 zoals bepaald met ELISA-immunoassay
2 jaar
Aantal ontstekingscellen in spieren
Tijdsspanne: 2 jaar
Aantal ontstekingscellen per mm2 gebied
2 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Sarepta Therapeutics, Inc.

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Jerry R Mendell, MD, Director, Center for Gene Therapy

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 maart 2016

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 juli 2019

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 juli 2019

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

11 februari 2016

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

11 maart 2016

Eerst geplaatst (Schatting)

16 maart 2016

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

13 mei 2021

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

11 mei 2021

Laatst geverifieerd

1 mei 2021

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Andere studie-ID-nummers

  • IRB15-00669

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren