rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV para el tratamiento de disferlinopatías
11 de mayo de 2021 actualizado por: Sarepta Therapeutics, Inc.
Ensayo clínico de fase I de transferencia génica intramuscular para la deficiencia de disferlina que administra el gen de disferlina por AAVrh74
El ensayo clínico propuesto es un estudio controlado aleatorizado, doble ciego con inyección intramuscular directa del vector del gen rAAVrh.74.MHCK7.DYSF.DV en el músculo extensor digitorum brevis (EDB).
Dos cohortes de sujetos con deficiencia de disferlina, cada uno con mutaciones comprobadas, se someterán a la transferencia de genes.
Se inscribirá un mínimo de tres sujetos en cada cohorte.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de seguridad y tolerabilidad de fase I con una inyección intramuscular directa de rAAVrh.74.MHCK7.DYSF.DV transferida al músculo extensor digitorum brevis (EDB).
El estudio está diseñado como un ensayo aleatorizado, controlado y de escalada de dosis en el que un EDB recibe rAAVrh.74.MHCK7.DYSF.DV y el otro lado recibe solución salina sola.
Seguirá a la transferencia de genes IM previamente segura y efectiva a EDB para LGMD2D.2, 3 La primera cohorte, que incluye tres sujetos con disferlinopatía, recibirá una dosis total de transferencia de genes de 2 x 10^12 genomas vectoriales.
Las biopsias musculares se realizarán el día 45 (dos sujetos) y el día 90 (un sujeto).
Si no hay problemas de seguridad, se inscribirán tres sujetos adicionales y recibirán una dosis escalonada de 6 X 10^12 vg (dosis total).
Las biopsias musculares en la segunda cohorte se realizarán el día 90 (un sujeto) y el día 180 (dos sujetos).
Este diseño de protocolo nos brinda un período máximo de observación que va de 6 semanas a 6 meses para capturar la expresión génica tanto transitoria como retrasada, y para reconocer la expresión sostenida.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
2
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43205
- Nationwide Children's Hosptial
-
-
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
14 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Debe ser no ambulante (no puede caminar 10 metros en ≤ 30 segundos) y tener 18 años o más
- Mutaciones establecidas del gen de la disferlina en ambos alelos
- Deterioro de la función muscular pero con suficiente preservación del músculo para asegurar la transfección del músculo según la imagen de resonancia magnética del EDB que muestra suficiente preservación del músculo para permitir la transfección
- Disposición de los sujetos sexualmente activos con capacidad reproductiva para practicar un método anticonceptivo confiable (si corresponde), durante los primeros seis meses después de la transferencia génica (mujeres) o hasta que se obtengan dos muestras de esperma negativas después de la transferencia génica (hombres).
Criterio de exclusión:
- Infección viral activa basada en observaciones clínicas o evidencia serológica de infección por VIH o hepatitis A, B o C
- La presencia de mutaciones de Dysferlin sin debilidad o pérdida de función.
- Síntomas o signos de miocardiopatía, que incluyen:
- Disnea de esfuerzo, edema de los pies, dificultad para respirar al acostarse o estertores en la base de los pulmones
- Ecocardiograma con fracción de eyección inferior al 40%
- Diagnóstico de (o tratamiento en curso para) una enfermedad autoinmune
- Leucopenia o leucocitosis persistente (WBC ≤ 3,5 K/µL o ≥ 20,0 K/µL) o un recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 K/µL
- Enfermedad concomitante o requerimiento de tratamiento farmacológico crónico que a juicio del IP crea riesgos innecesarios para la transferencia de genes
- El embarazo
- Títulos de anticuerpos de unión a AAVrh74 o AAV8 > 1:50 según lo determinado por inmunoensayo ELISA
- Valores de laboratorio anormales en el rango clínicamente significativo de la siguiente tabla, basados en valores normales en el Laboratorio del Hospital Nacional de Niños: GGT, bilirrubina total, cistatina, hemoglobina, glóbulos blancos
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Cohorte 1 (dosis baja)
Tres (n=3) sujetos con deficiencia de disferlina recibirán inyecciones bilaterales con un músculo extensor digitorum brevis (EDB) recibiendo rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV y el otro lado recibiendo solución salina sola. Los sujetos recibirán una dosis total de 2 x 10^ 12 en un músculo. Medicamento de intervención: rAAVrh.MHCK7.DYSF.DV |
Biológico/Vacuna: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV Virus adenoasociado recombinante que lleva un transgén de disferlina bajo el control de un promotor MHCK7 específico de músculo.
|
|
Experimental: Cohorte 2 (dosis alta)
Tres (n=3) sujetos con deficiencia de disferlina recibirán inyecciones bilaterales con un músculo extensor digitorum brevis (EDB) recibiendo rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV y el otro lado recibiendo solución salina sola. Los sujetos recibirán una dosis total de 6 x 10^ 12 vg en un músculo. Medicamento de intervención: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV |
Biológico/Vacuna: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV Virus adenoasociado recombinante que lleva un transgén de disferlina bajo el control de un promotor MHCK7 específico de músculo.
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Determinación de la seguridad basada en el desarrollo de toxicidad inaceptable
Periodo de tiempo: 2 años
|
Definido como la ocurrencia de cualquier toxicidad no anticipada relacionada con el tratamiento de Grado III o superior
|
2 años
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Número de participantes que muestran expresión de proteína disferlina en tejido muscular
Periodo de tiempo: 2 años
|
Aumento de más de 3 veces en la expresión de la proteína disferlina en el músculo en comparación con el lado de control por western blot o aumento de más del 30% en las fibras que expresan disferlina La expresión de la proteína disferlina, como se demuestra con los anticuerpos anti-disferlina N-terminales, se cuantificará mediante BioQuant. |
2 años
|
|
Recuentos de marcadores de leucocitos, incluidos CD45, CD3, CD4, CD8 y MAC 387.
Periodo de tiempo: 2 años
|
Número de células CD4+/mm2 de área; Número de células CD8+/mm2 de área; Número de fibras musculares que expresan tinción MHCI/mm2 de área; Número de fibras musculares que expresan tinción MHCII/mm2 de área
|
2 años
|
|
Recuentos de anticuerpos de unión y recuentos ELISpot tanto para la cápside rAAVrh74 como para la proteína disferlina.
Periodo de tiempo: 2 años
|
Títulos de anticuerpos de unión a AAVrh74 o AAV8 > 1:50 según lo determinado por inmunoensayo ELISA
|
2 años
|
|
Número de células inflamatorias en el músculo.
Periodo de tiempo: 2 años
|
Número de células inflamatorias por mm2 de área
|
2 años
|
Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jerry R Mendell, MD, Director, Center for Gene Therapy
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Sondergaard PC, Griffin DA, Pozsgai ER, Johnson RW, Grose WE, Heller KN, Shontz KM, Montgomery CL, Liu J, Clark KR, Sahenk Z, Mendell JR, Rodino-Klapac LR. AAV.Dysferlin Overlap Vectors Restore Function in Dysferlinopathy Animal Models. Ann Clin Transl Neurol. 2015 Mar;2(3):256-70. doi: 10.1002/acn3.172. Epub 2015 Jan 20.
- Grose WE, Clark KR, Griffin D, Malik V, Shontz KM, Montgomery CL, Lewis S, Brown RH Jr, Janssen PM, Mendell JR, Rodino-Klapac LR. Homologous recombination mediates functional recovery of dysferlin deficiency following AAV5 gene transfer. PLoS One. 2012;7(6):e39233. doi: 10.1371/journal.pone.0039233. Epub 2012 Jun 15.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
1 de marzo de 2016
Finalización primaria (Actual)
1 de julio de 2019
Finalización del estudio (Actual)
1 de julio de 2019
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
11 de febrero de 2016
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
11 de marzo de 2016
Publicado por primera vez (Estimar)
16 de marzo de 2016
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
13 de mayo de 2021
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
11 de mayo de 2021
Última verificación
1 de mayo de 2021
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Otros números de identificación del estudio
- IRB15-00669
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .