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rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV per il trattamento delle disferlinopatie

11 maggio 2021 aggiornato da: Sarepta Therapeutics, Inc.

Studio clinico di trasferimento genico intramuscolare di fase I per la carenza di disferlina che fornisce il gene della disferlina di AAVrh74

Lo studio clinico proposto è uno studio controllato randomizzato in doppio cieco con iniezione intramuscolare diretta del vettore del gene rAAVrh.74.MHCK7.DYSF.DV al muscolo estensore breve delle dita (EDB). Due coorti di soggetti con deficit di disferlina, ciascuno con mutazioni accertate, saranno sottoposti a trasferimento genico. Un minimo di tre soggetti sarà arruolato in ciascuna coorte.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Questo è uno studio di sicurezza e tollerabilità di fase I con un'iniezione intramuscolare diretta di rAAVrh.74.MHCK7.DYSF.DV trasferito al muscolo estensore breve delle dita (EDB). Lo studio è concepito come uno studio randomizzato, controllato, di aumento della dose con un EDB che riceve il rAAVrh.74.MHCK7.DYSF.DV e l'altro lato che riceve solo soluzione salina. Seguirà il trasferimento genico IM precedentemente sicuro ed efficace all'EDB per LGMD2D.2, 3 La prima coorte, comprensiva di tre soggetti con disferlinopatia, riceverà una dose totale di trasferimento genico di 2 x 10 ^ 12 genomi vettoriali. Le biopsie muscolari verranno eseguite al giorno 45 (due soggetti) e al giorno 90 (un soggetto). Se non ci sono problemi di sicurezza, tre soggetti aggiuntivi verranno arruolati e riceveranno una dose aumentata a 6 X 10 ^ 12 vg (dose totale). Le biopsie muscolari nella seconda coorte verranno eseguite al giorno 90 (un soggetto) e al giorno 180 (due soggetti). Questo disegno del protocollo ci offre un periodo massimo di osservazione che va da 6 settimane a 6 mesi per catturare l'espressione genica sia transitoria che ritardata e per riconoscere l'espressione sostenuta.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

2

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Stati Uniti, 43205
        • Nationwide Children's Hosptial

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

16 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Deve essere non deambulante (non può camminare per 10 metri in ≤ 30 sec) ed avere almeno 18 anni di età
  • Mutazioni accertate del gene della disferlina su entrambi gli alleli
  • Funzione muscolare compromessa ma con sufficiente conservazione muscolare per garantire la trasfezione muscolare basata sull'immagine di risonanza magnetica dell'EDB che mostra una conservazione muscolare sufficiente per consentire la trasfezione
  • Disponibilità di soggetti sessualmente attivi con capacità riproduttiva a praticare un metodo contraccettivo affidabile (se appropriato), durante i primi sei mesi dopo il trasferimento genico (femmine) o fino a quando non vengono ottenuti due campioni di sperma negativi dopo il trasferimento genico (maschi).

Criteri di esclusione:

  • Infezione virale attiva basata su osservazioni cliniche o evidenza sierologica di HIV o infezione da epatite A, B o C
  • La presenza di una mutazione della disferlina senza debolezza o perdita di funzione
  • Sintomi o segni di cardiomiopatia, tra cui:
  • Dispnea da sforzo, edema del pedale, mancanza di respiro in posizione distesa o rantoli alla base dei polmoni
  • Ecocardiogramma con frazione di eiezione inferiore al 40%
  • Diagnosi di (o trattamento in corso per) una malattia autoimmune
  • Leucopenia o leucocitosi persistente (globuli bianchi ≤ 3,5 K/µL o ≥ 20,0 K/µL) o una conta assoluta dei neutrofili < 1,5 K/µL
  • Malattia concomitante o necessità di trattamento farmacologico cronico che a parere del PI crea rischi inutili per il trasferimento genico
  • Gravidanza
  • Titoli anticorpali leganti AAVrh74 o AAV8 > 1:50 determinati mediante test immunologico ELISA
  • Valori di laboratorio anomali nell'intervallo clinicamente significativo nella tabella sottostante, basati sui valori normali del laboratorio del Nationwide Children's Hospital: GGT, bilirubina totale, cistatina, emoglobina, globuli bianchi

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Quadruplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Coorte 1 (bassa dose)

Tre (n = 3) soggetti con deficit di disferlina riceveranno iniezioni bilaterali con un muscolo estensore breve delle dita (EDB) che riceve rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV e l'altro lato che riceve solo soluzione salina. I soggetti riceveranno una dose totale di 2 x 10^ 12 in un muscolo.

Farmaco di intervento: rAAVrh.MHCK7.DYSF.DV
Droga: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV
Biologico/Vaccino: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV Virus adeno-associato ricombinante che trasporta un transgene di disferlina sotto il controllo di un promotore MHCK7 muscolo-specifico.
Sperimentale: Coorte 2 (dose elevata)

Tre (n = 3) soggetti con deficit di disferlina riceveranno iniezioni bilaterali con un muscolo estensore breve delle dita (EDB) che riceve rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV e l'altro lato che riceve solo soluzione salina. I soggetti riceveranno una dose totale di 6 x 10^ 12 vg in un muscolo.

Farmaco di intervento: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV
Droga: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV
Biologico/Vaccino: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV Virus adeno-associato ricombinante che trasporta un transgene di disferlina sotto il controllo di un promotore MHCK7 muscolo-specifico.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Determinazione della sicurezza basata sullo sviluppo di tossicità inaccettabile
Lasso di tempo: 2 anni
Definito come il verificarsi di una qualsiasi tossicità di Grado III o superiore, non prevista, correlata al trattamento
2 anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di partecipanti che mostrano l'espressione della proteina disferlina nel tessuto muscolare
Lasso di tempo: 2 anni

Aumento di oltre 3 volte dell'espressione della proteina disferlina nel muscolo rispetto al lato di controllo mediante western blot o aumento di oltre il 30% delle fibre che esprimono disferlina

L'espressione della proteina disferlina come dimostrata con gli anticorpi anti-disferlina N-terminale sarà quantificata utilizzando BioQuant
2 anni
Conta dei marcatori leucocitari inclusi CD45, CD3, CD4, CD8 e MAC 387.
Lasso di tempo: 2 anni
Numero di cellule CD4+/mm2 area; Numero di cellule CD8+/mm2 area; Numero di fibre muscolari che esprimono la colorazione MHCI/mm2 area; Numero di fibre muscolari che esprimono la colorazione MHCII/mm2 di area
2 anni
Conta degli anticorpi leganti e conta ELISpot sia per il capside rAAVrh74 che per la proteina disferlina.
Lasso di tempo: 2 anni
Titoli anticorpali leganti AAVrh74 o AAV8 > 1:50 determinati mediante test immunologico ELISA
2 anni
Numero di cellule infiammatorie nel muscolo
Lasso di tempo: 2 anni
Numero di cellule infiammatorie per mm2 di area
2 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Sarepta Therapeutics, Inc.

Investigatori

  • Investigatore principale: Jerry R Mendell, MD, Director, Center for Gene Therapy

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 marzo 2016

Completamento primario (Effettivo)

1 luglio 2019

Completamento dello studio (Effettivo)

1 luglio 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

11 febbraio 2016

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

11 marzo 2016

Primo Inserito (Stima)

16 marzo 2016

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

13 maggio 2021

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

11 maggio 2021

Ultimo verificato

1 maggio 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Altri numeri di identificazione dello studio

  • IRB15-00669

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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