Diese Seite wurde automatisch übersetzt und die Genauigkeit der Übersetzung wird nicht garantiert. Bitte wende dich an die englische Version für einen Quelltext.

rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV zur Behandlung von Dysferlinopathien

11. Mai 2021 aktualisiert von: Sarepta Therapeutics, Inc.

Klinische Phase-I-Studie zum intramuskulären Gentransfer für Dysferlin-Mangel, die das Dysferlin-Gen durch AAVrh74 liefert

Die vorgeschlagene klinische Studie ist eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie mit direkter intramuskulärer Injektion des rAAVrh.74.MHCK7.DYSF.DV-Genvektors in den Musculus extensor digitorum brevis (EDB). Zwei Kohorten von Probanden mit Dysferlin-Mangel, jeweils mit nachgewiesenen Mutationen, werden einem Gentransfer unterzogen. In jeder Kohorte werden mindestens drei Fächer eingeschrieben.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine Phase-I-Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie mit einer direkten intramuskulären Injektion von rAAVrh.74.MHCK7.DYSF.DV, übertragen auf den Musculus extensor digitorum brevis (EDB). Die Studie ist als randomisierte, kontrollierte Dosiseskalationsstudie konzipiert, bei der eine EDB das rAAVrh.74.MHCK7.DYSF.DV und die andere Seite Kochsalzlösung allein erhält. Es folgt dem zuvor sicheren und wirksamen IM-Gentransfer zu EDB für LGMD2D.2, 3 Die erste Kohorte, einschließlich drei Dysferlinopathie-Patienten, erhält eine Gentransfer-Gesamtdosis von 2 x 10^12 Vektorgenomen. Muskelbiopsien werden am Tag 45 (zwei Probanden) und am Tag 90 (ein Proband) durchgeführt. Wenn keine Sicherheitsbedenken bestehen, werden drei weitere Probanden aufgenommen und erhalten eine eskalierte Dosis von 6 x 10 ^ 12 vg (Gesamtdosis). Muskelbiopsien in der zweiten Kohorte werden an Tag 90 (ein Proband) und Tag 180 (zwei Probanden) durchgeführt. Dieses Protokolldesign gibt uns einen maximalen Beobachtungszeitraum von 6 Wochen bis 6 Monaten, um sowohl die vorübergehende als auch die verzögerte Genexpression zu erfassen und eine anhaltende Expression zu erkennen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

2

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43205
        • Nationwide Children's Hosptial

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Muss nicht gehfähig sein (kann nicht 10 Meter in ≤ 30 Sekunden gehen) und mindestens 18 Jahre alt sein
  • Etablierte Mutationen des Dysferlin-Gens auf beiden Allelen
  • Beeinträchtigte Muskelfunktion, aber mit ausreichendem Muskelerhalt, um eine Muskeltransfektion sicherzustellen, basierend auf einem Magnetresonanzbild der EDB, das einen ausreichenden Muskelerhalt zeigt, um eine Transfektion zu ermöglichen
  • Bereitschaft von sexuell aktiven Probanden mit Fortpflanzungsfähigkeit, während der ersten sechs Monate nach dem Gentransfer (Frauen) oder bis zwei negative Spermienproben nach dem Gentransfer (Männer) eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (falls zutreffend).

Ausschlusskriterien:

  • Aktive Virusinfektion basierend auf klinischen Beobachtungen oder serologischen Beweisen einer HIV- oder Hepatitis-A-, -B- oder -C-Infektion
  • Das Vorhandensein einer Dysferlin-Mutation ohne Schwäche oder Funktionsverlust
  • Symptome oder Anzeichen einer Kardiomyopathie, einschließlich:
  • Dyspnoe bei Anstrengung, Pedalödem, Kurzatmigkeit beim Flachliegen oder Rasseln an der Lungenbasis
  • Echokardiogramm mit Ejektionsfraktion unter 40 %
  • Diagnose (oder laufende Behandlung) einer Autoimmunerkrankung
  • Anhaltende Leukopenie oder Leukozytose (WBC ≤ 3,5 K/µL oder ≥ 20,0 K/µL) oder eine absolute Neutrophilenzahl < 1,5 K/µL
  • Begleiterkrankung oder Notwendigkeit einer chronischen medikamentösen Behandlung, die nach Ansicht des PI unnötige Risiken für den Gentransfer schafft
  • Schwangerschaft
  • AAVrh74- oder AAV8-Bindungsantikörpertiter > 1:50, bestimmt durch ELISA-Immunoassay
  • Abnormale Laborwerte im klinisch signifikanten Bereich in der folgenden Tabelle, basierend auf normalen Werten im Labor des Nationwide Children's Hospital: GGT, Gesamtbilirubin, Cystatin, Hämoglobin, weiße Blutkörperchen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Kohorte 1 (niedrige Dosis)

Drei (n=3) Probanden mit Dysferlinmangel erhalten bilaterale Injektionen, wobei eine Seite des Musculus extensor digitorum brevis (EDB) das rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV und die andere Seite Kochsalzlösung allein erhält. Die Probanden erhalten eine Gesamtdosis von 2 x 10^ 12 in einem Muskel.

Interventionsmedikament: rAAVrh.MHCK7.DYSF.DV
Arzneimittel: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV
Biologisch/Impfstoff: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV Rekombinantes Adeno-assoziiertes Virus, das ein Dysferlin-Transgen unter der Kontrolle eines muskelspezifischen MHCK7-Promotors trägt.
Experimental: Kohorte 2 (hohe Dosis)

Drei (n=3) Probanden mit Dysferlinmangel erhalten bilaterale Injektionen, wobei eine Seite des Musculus extensor digitorum brevis (EDB) das rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV und die andere Seite nur Kochsalzlösung erhält. Die Probanden erhalten eine Gesamtdosis von 6 x 10^ 12 vg in einem Muskel.

Interventionsmedikament: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV
Arzneimittel: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV
Biologisch/Impfstoff: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV Rekombinantes Adeno-assoziiertes Virus, das ein Dysferlin-Transgen unter der Kontrolle eines muskelspezifischen MHCK7-Promotors trägt.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bestimmung der Sicherheit basierend auf der Entwicklung einer nicht akzeptablen Toxizität
Zeitfenster: 2 Jahre
Definiert als das Auftreten einer unvorhergesehenen behandlungsbedingten Toxizität Grad III oder höher
2 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer, die eine Dysferlin-Proteinexpression im Muskelgewebe zeigten
Zeitfenster: 2 Jahre

Mehr als 3-facher Anstieg der Dysferlin-Proteinexpression im Muskel im Vergleich zur Kontrollseite durch Western Blot oder mehr als 30 % Anstieg der Dysferlin-exprimierenden Fasern

Die Dysferlin-Proteinexpression, wie sie mit N-terminalen Anti-Dysferlin-Antikörpern demonstriert wurde, wird mit BioQuant quantifiziert
2 Jahre
Anzahl der Leukozytenmarker einschließlich CD45, CD3, CD4, CD8 und MAC 387.
Zeitfenster: 2 Jahre
Anzahl CD4+ Zellen/mm2 Fläche; Anzahl CD8+ Zellen/mm2 Fläche; Anzahl der Muskelfasern, die MHCI-Färbung exprimieren/mm2-Fläche; Anzahl der Muskelfasern, die MHCII-Färbung exprimieren/mm2-Fläche
2 Jahre
Zählungen der Bindungsantikörper und ELISpot-Zählungen sowohl für das rAAVrh74-Kapsid als auch für das Dysferlin-Protein.
Zeitfenster: 2 Jahre
AAVrh74- oder AAV8-Bindungsantikörpertiter > 1:50, bestimmt durch ELISA-Immunoassay
2 Jahre
Anzahl der Entzündungszellen im Muskel
Zeitfenster: 2 Jahre
Anzahl der Entzündungszellen pro mm2 Fläche
2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Sarepta Therapeutics, Inc.

Ermittler

  • Hauptermittler: Jerry R Mendell, MD, Director, Center for Gene Therapy

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. März 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

11. Februar 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

11. März 2016

Zuerst gepostet (Schätzen)

16. März 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

13. Mai 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. Mai 2021

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Andere Studien-ID-Nummern

  • IRB15-00669

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Abonnieren