Dysferlinopathies의 치료를 위한 rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV
2021년 5월 11일 업데이트: Sarepta Therapeutics, Inc.
AAVrh74에 의해 Dysferlin 유전자를 전달하는 Dysferlin 결핍에 대한 I상 근육내 유전자 전달 임상 시험
제안된 임상 시험은 rAAVrh.74.MHCK7.DYSF.DV 유전자 벡터를 단신근(EDB)에 직접 근육 주사하는 이중 맹검 무작위 통제 연구입니다.
디스페린 결핍이 있는 피험자의 두 코호트(각각 입증된 돌연변이가 있음)는 유전자 전달을 받게 됩니다.
각 코호트에는 최소 3명의 피험자가 등록됩니다.
연구 개요
상세 설명
이것은 짧은 손가락 신근(EDB)에 전달된 rAAVrh.74.MHCK7.DYSF.DV의 직접 근육내 주사를 사용한 1상 안전성 및 내약성 연구입니다.
이 연구는 하나의 EDB가 rAAVrh.74.MHCK7.DYSF.DV를 받고 다른 쪽이 식염수만 받는 무작위, 통제, 용량 증량 시험으로 설계되었습니다.
이전에 LGMD2D에 대해 EDB로의 안전하고 효과적인 IM 유전자 전달을 따를 것입니다.2, 3 3명의 Dysferlinopathy 피험자를 포함하는 첫 번째 코호트는 2 x 10^12 벡터 게놈의 유전자 전달 총 용량을 받게 됩니다.
근육 생검은 45일(대상 2명) 및 90일(대상 1명)에 수행됩니다.
안전성 문제가 없는 경우 3명의 추가 피험자가 등록되어 6 X 10^12 vg(총 용량)로 증량된 용량을 받게 됩니다.
두 번째 코호트의 근육 생검은 90일(대상 1명) 및 180일(대상 2명)에 수행됩니다.
이 프로토콜 설계는 일시적 및 지연된 유전자 발현을 모두 포착하고 지속적인 발현을 인식하기 위해 6주에서 6개월 범위의 최대 관찰 기간을 제공합니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
2
단계
- 1단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Ohio
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Columbus, Ohio, 미국, 43205
- Nationwide Children's Hosptial
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
14년 이상 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
- 보행 불가(≤ 30초 동안 10미터를 걸을 수 없음) 및 18세 이상이어야 함
- 두 대립 유전자에 대한 dysferlin 유전자의 확립된 돌연변이
- 근육 기능이 손상되었지만 EDB의 자기 공명 이미지를 기반으로 근육 형질 감염을 보장하기에 충분한 근육 보존이 있어 형질 감염을 허용하기에 충분한 근육 보존을 보여줍니다.
- 유전자 전달 후 첫 6개월 동안(여성) 또는 유전자 전달 후 2개의 음성 정자 샘플을 얻을 때까지(남성) 신뢰할 수 있는 피임 방법을 실행하기 위한 생식 능력이 있는 성적으로 활동적인 피험자의 의지(적절한 경우).
제외 기준:
- HIV 또는 A형, B형 또는 C형 간염 감염의 임상적 관찰 또는 혈청학적 증거에 근거한 활동성 바이러스 감염
- 쇠약 또는 기능 손실 없이 Dysferlin 돌연변이의 존재
- 다음을 포함한 심근병증의 증상 또는 징후:
- 활동 시 호흡곤란, 페달 부종, 반듯하게 누웠을 때 숨가쁨 또는 폐 기저부에서 수포음
- 박출률이 40% 미만인 심초음파
- 자가면역 질환의 진단(또는 진행 중인 치료)
- 지속적인 백혈구 감소증 또는 백혈구 증가증(WBC ≤ 3.5 K/µL 또는 ≥ 20.0 K/µL) 또는 절대 호중구 수 < 1.5K/µL
- PI의 의견에 따라 유전자 전달에 불필요한 위험을 초래하는 수반되는 질병 또는 만성 약물 치료에 대한 요구 사항
- 임신
- AAVrh74 또는 AAV8 결합 항체 역가 > 1:50(ELISA 면역분석에 의해 결정됨)
- 전국아동병원 검사실 정상치 기준 아래 표의 임상적으로 유의한 범위의 비정상 검사치: GGT, 총빌리루빈, 시스타틴, 헤모글로빈, 백혈구
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 코호트 1(저용량)
3명(n=3)의 디스페린 결핍 피험자는 rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV를 받는 한 쪽은 단신근(EDB)으로, 다른 쪽은 식염수만 받는 양측 주사를 받습니다. 피험자는 총 2 x 10^ 하나의 근육에 12개. 개입 약물: rAAVrh.MHCK7.DYSF.DV |
생물학적/백신: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV 근육 특이적 MHCK7 프로모터의 조절 하에 디스페린 이식유전자를 보유하는 재조합 아데노 관련 바이러스.
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실험적: 코호트 2(고용량)
3명(n=3)의 디스페린 결핍 피험자는 rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV를 받는 한 쪽은 단신근(EDB)으로, 다른 쪽은 식염수만 받는 양측 주사를 받습니다. 피험자는 총 6 x 10^ 하나의 근육에 12 vg. 개입 약물: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV |
생물학적/백신: rAAVrh74.MHCK7.DYSF.DV 근육 특이적 MHCK7 프로모터의 조절 하에 디스페린 이식유전자를 보유하는 재조합 아데노 관련 바이러스.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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허용할 수 없는 독성의 발생에 근거한 안전성 결정
기간: 2 년
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어느 한 등급 III 이상의 예상치 못한 치료 관련 독성의 발생으로 정의
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2 년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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근육 조직에서 dysferlin 단백질 발현을 보이는 참가자 수
기간: 2 년
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웨스턴 블롯으로 대조군에 비해 근육에서 디스페린 단백질 발현이 3배 이상 증가하거나 디스페린 발현 섬유가 30% 이상 증가 N 말단 항-디스페린 항체로 입증된 디스페린 단백질 발현은 BioQuant를 사용하여 정량화됩니다. |
2 년
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CD45, CD3, CD4, CD8 및 MAC 387을 포함한 백혈구 마커 수.
기간: 2 년
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CD4+ 세포 수/mm2 면적; CD8+ 세포 수/mm2 면적; MHCI 염색을 나타내는 근육 섬유의 수/mm2 면적; MHCII 염색을 나타내는 근육 섬유의 수/mm2 면적
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2 년
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RAAVrh74 캡시드 및 디스페린 단백질 모두에 대한 결합 항체 카운트 및 ELISpot 카운트.
기간: 2 년
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AAVrh74 또는 AAV8 결합 항체 역가 > 1:50(ELISA 면역분석에 의해 결정됨)
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2 년
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근육의 염증 세포 수
기간: 2 년
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Mm2 면적당 염증 세포 수
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2 년
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
수사관
- 수석 연구원: Jerry R Mendell, MD, Director, Center for Gene Therapy
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Sondergaard PC, Griffin DA, Pozsgai ER, Johnson RW, Grose WE, Heller KN, Shontz KM, Montgomery CL, Liu J, Clark KR, Sahenk Z, Mendell JR, Rodino-Klapac LR. AAV.Dysferlin Overlap Vectors Restore Function in Dysferlinopathy Animal Models. Ann Clin Transl Neurol. 2015 Mar;2(3):256-70. doi: 10.1002/acn3.172. Epub 2015 Jan 20.
- Grose WE, Clark KR, Griffin D, Malik V, Shontz KM, Montgomery CL, Lewis S, Brown RH Jr, Janssen PM, Mendell JR, Rodino-Klapac LR. Homologous recombination mediates functional recovery of dysferlin deficiency following AAV5 gene transfer. PLoS One. 2012;7(6):e39233. doi: 10.1371/journal.pone.0039233. Epub 2012 Jun 15.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작
2016년 3월 1일
기본 완료 (실제)
2019년 7월 1일
연구 완료 (실제)
2019년 7월 1일
연구 등록 날짜
최초 제출
2016년 2월 11일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2016년 3월 11일
처음 게시됨 (추정)
2016년 3월 16일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2021년 5월 13일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2021년 5월 11일
마지막으로 확인됨
2021년 5월 1일
추가 정보
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