直腸がん患者における術前放射線および/または化学療法後の直腸温存アプローチ (ReSARCh)

導入と理論的根拠 ネオアジュバント療法、特に術前化学放射線療法 (pCRT) および短期放射線療法とそれに続く全直腸間膜切除術 (TME) は、中低位直腸癌の標準治療です。 このアプローチは、手術単独、術後放射線化学療法、または長期放射線療法単独と比較して、局所再発率を大幅に低下させます。

ネオアジュバント治療の適応とそのレジメンに関しては、文献にはまだ大きな矛盾があります。 オランダのTME試験に基づいて、TME単独と比較して短期コース放射線療法（RT）で治療された患者の局所再発率が低いことを示し、直腸癌に対するネオアジュバント療法の適応はRT短期コース単独でした。 一方、ドイツの臨床試験の発表では、肛門縁から 15 cm までの直腸がん治療の適応は、多分割 RT と 5-フルオロウラシル ベースの化学療法 (CT) の併用でした。 その後の 2 つの試験（Polish の試験と Trans-Tasman Radiation Oncology Group の試験）では、RT の短期コース単独と CRT と過分割 RT が同様の腫瘍学的転帰をもたらすことが示されました。 したがって、近年、放射線増感剤だけでなく、治療用量でのネオアジュバント化学療法の投与への関心が高まっています。 基本的には、導入療法と地固め療法があります。 最初のケースでは、CT は pCRT に先行しますが、地固めレジメンでは CT は pCRT に続きます。 この戦略の論理的根拠は、現在、直腸がんの死亡率は遠隔転移によるものであり、遠隔再発の発生を防ぐことができるのは完全な量の化学療法のみであることを考えると、化学療法をできるだけ早く、できるだけ多くの患者で受けることの論理的根拠は次のとおりです。実現可能です（補助化学療法を実施する患者のコンプライアンスは低く、多くの場合、手術に起因する合併症のためです）。 最近では、ネオアジュバント化学療法のみの使用に関する研究が発表されており、現在米国で進行中の PROSPECT 試験では、選択された症例で従来の CRT の代わりに唯一のネオアジュバント化学療法を使用する可能性を評価しています。 多くの理由（臨床試験への患者の登録、標準と見なされる治療の実施に対する患者の拒否、および放射線および/または化学療法による毒性）により、臨床現場では、型にはまらない治療を行い、国内または国際的なガイドラインによって提供されていない患者を観察することは珍しくありません.

ネオアジュバント治療の肯定的および否定的な結果 ネオアジュバント治療とそれに続く TME には、初期および後期の両方の外科的合併症、放射線または化学療法に関連する毒性、および腸機能の変化、性的、便禁制、ひいてはライフ（QOL）。 ネオアジュバント療法、特に CRT に関連する治療の利点の中で、15 ～ 20% の症例で原発腫瘍の消失、または病理学的完全奏効 (pCR) が得られることは注目に値します。 また、pRT および/または CT と手術の間の間隔を長くすると、pCR の発生率が高くなります。したがって、術前補助療法の終了と手術の間の従来の 4 ～ 6 週間の間隔とは異なり、現在は 8 ～ 10 週間後に手術を行う傾向があります。数週間、または 12 週間後でも。 ネオアジュバント療法後にpCRを有する患者では、残存疾患を有する患者よりも長期的に良好な転帰が示されています。

直腸温存アプローチの理論的根拠 ネオアジュバント療法とそれに続く TME に関連する罹患率と機能的後遺症を回避するために、pCR の患者に見られる優れた転帰に基づいて、次のことが提案されています。または完全な (cCR) 応答、直腸の温存を含む保守的なアプローチを選択できます。 近年、これらの保守的なアプローチへの関心が高まっています。これは、観察 (「経過観察」ポリシー) と局所切除を含むこの新しい治療戦略に関する出版物が増えていることからも明らかです。

局所切除。 LE は本質的に切除生検と見なされ、LE 後に患者を観察するか (経過観察のみ)、または TME を実行するかの決定は、組織学的特徴に依存します。 新形成のない患者 (pCR) または残存病変が最小限の患者 (ypT1 で腫瘍退行グレードが 3 未満で自由) は、綿密なフォローアップで追跡されます。 残りのケースでは、その後の TME の介入を選択します。 ネオアジュバント治療後の LE に関する研究は数多くありますが、主要な欠如はレトロスペクティブであることであり、その数は少なく、mCR と cCR の定義は常に明確で一致するとは限りません。 さらに、これらすべての研究には、併存疾患のために根治手術を受けることができない患者や、特にストーマの最終包装が予想される場合に根治手術を拒否する患者が含まれています。 最近では、第 2 相と第 3 相の両方の前向き研究が発表され、LE が標準的なアプローチに匹敵する腫瘍学的結果をもたらす実現可能なアプローチであることが一貫して示されました。

これらの研究の中で、イタリアの多施設フェーズ 2 の存在を強調する価値があります (Pucciarelli et al, 2013)。 著者らは、pRTおよび/またはCT後に報告されたcT2-3が中程度の直腸癌患者において、追跡期間中央値3年の局所再発率が5%未満であることを示した。主要な臨床反応であり、その後LEにかけられました。 この研究は、パドヴァの倫理委員会によって承認され、後に他の 3 つの参加センターの倫理委員会によって承認されました。 この新しい試験のLEへの適応は、以前の研究と同じです。

成り行きを見守る。 この 2 番目のアプローチは、ブラジルで設計および開発されましたが、世界中に広く普及しています。

EL と比較して、このアプローチは操作全体を回避し、その結果、LE に関連する合併症を回避します。 ただし、LE は cCR および mCR を有するすべての患者で示されているように見えますが、cCR がある場合は経過観察のアプローチが必要です。 適応症が異なる理由は、cCR と pCR の間に相関関係がある可能性が非常に高いためです。 mCR と pCR の間の相関とは異なり、それははるかに低いです。 このトピックに関して発表された科学論文 (Smith et al,...) で示されているように、約 20% のリスクで、完了と見なされた回答が実際には完了していない可能性があります。 したがって、手術を受けていない患者は厳格な経過観察を受け、その過程で病気が再発した場合（再発）、TMEレスキューを実行する必要があります. このアプローチについても、ネオアジュバント療法後に cCR を達成した患者では様子見アプローチが安全であることを示す多くの研究が発表されています。一方、疾患が持続する場合、「レスキュー手術」と定義される手術は、いずれの場合でも、従来の治療と完全に同様の局所制御と OS および DFS のパーセンテージにつながります。

現状では、2 つの保守的なオプションを比較する研究はありません。 公開された結果に基づくそれらの違いは、適応症に関連しています。LEの場合、患者はmCRとcCRの両方に含まれますが、様子見アプローチにはcCR患者のみが含まれます。

この第 II 相試験は、ネオアジュバント治療後に大規模または完全な臨床反応が得られた低～中程度の直腸癌患者における保存的治療が、標準的な手術と比較して安全で効果的であるという仮説を検証するように設計されています。

RT および/または CT の終了から 7 ～ 8 週間後の再病期診断で mCR または cCR を示す場合、患者は試験に登録されます。 2 回目の再病期診断 (11 ～ 12 週間) で反応が確認された場合、患者は保存的治療の対象となります。 ネオアジュバント療法後、初回または 2 回目の再病期診断後に反応が不良である場合は、標準的な外科的治療を受けることが十分に推奨されます。

治験責任医師は、直腸温存アプローチと標準手術を比較します。まず、2 年後の臓器温存率の観点からです。 さらに、生存転帰（DFS、OS）、ストーマ率、病理学的完全奏効に関連する臨床および腫瘍因子、主要な臨床奏効と完全奏効との相関関係を比較します。

価値を付加するために、治験責任医師は、直腸温存アプローチで治療された患者の生活の質 (QoL) を、標準的な手術 (TME または腹会陰切断術) で治療された患者と比較して測定します。

研究者の最近の出版物 (Pucciarelli et al, 2013) と経験は、局所進行直腸癌患者の直腸温存アプローチに重要な情報を追加できる新しい多施設観察試験を作成するための基礎を提供し、ネオアジュバント治療と臨床反応の関係を強調しています。そして保守的な外科的アプローチ。

研究デザイン 提案された研究は、中低位直腸癌のネオアジュバント療法を受けている患者の観察的、前向き、多施設共同研究です。

多くの著者が報告しているように、第 2 相試験は完了しており、第 3 相試験は客観的に見て患者の登録が困難であるため、研究者は観察研究を選択しました。

これは、臓器の容量保存の観点から術前補助療法後の保存的アプローチの有効性を評価することを目的とした観察研究であるため、放射線および/または化学療法の種類に関する指示は与えられていません。 患者は、患者が候補者である場合にのみ研究に登録されます（主題について公開された研究に示されているように） 保守的なアプローチ。 すべての患者の「登録」は、ネオアジュバント治療を受けている保存的治療の潜在的な候補となる患者の数を評価することのみを目的としています (研究の二次エンドポイント)。 腫瘍の病期分類および術前補助療法の基礎スキームに関するデータの収集は、どの種類のがんおよびどの種類の術前補助療法がより多くの病理学的完全寛解と関連しているかを特定することを目的としています (二次エンドポイント)。 最後に、cCR を示す患者については、現在の状態として LE と経過観察の両方を実行する能力を残しています。腫瘍学的結果と臓器保存率の両方の観点からどのオプションが最適かを示すデータはありません。 .

研究の目的

この研究の主な目的は、ネオアジュバント療法とその後の保存的治療（LEおよび経過観察）で治療された直腸癌患者の2年後の臓器温存率を決定することです。 第二に、この研究は次のことを目指しています。

1. 治療開始後 2、3、および 5 年での全生存率 (OS)、無病 (DFS)、および無再発局所再発率を決定します。
2. 2 年目と 5 年目にストーマのない患者の割合を決定します。
3. 治療に関連し、原発腫瘍の病理学的完全奏効（pCR）に関連する臨床および腫瘍因子を決定します。
4. LE と従来の手術 (TME) で治療されている患者の pCR の割合を決定します。
5. 主要または完全な臨床反応と pCR との相関関係を判断します。
6. ネオアジュバント療法および保守的アプローチまたは TME 後の罹患率と死亡率を決定します。
7. pRT および/または CT を実行している全患者に対する保存的治療を受けている患者の割合を決定します。
8. 直腸を温存する術前治療を行う能力に対する治療の種類の影響を評価します。
9. 腸機能、便失禁、生活の質 (QoL) に対する外科的アプローチの影響を評価する

臨床評価および病期分類 臨床的および病理学的な原発腫瘍、局所リンパ節、転移（TNM）病期は、米国がん合同委員会第 7 版に従って決定され、世界保健機関（WHO）による腺癌の組織学的グレードについて決定されます。

これはステージングのベースラインになります (治療前)。 pRTおよび/またはCTの患者候補が記録されます。 pRT および/または CT の終了後、患者は 7 ～ 8 週間で再ステージングされます。 治療に対する反応の証拠がない場合は、手術標準 (TME) に進みますが、mCR または cCR を示す患者の場合、pRT および/または CT の終了後 11 ～ 12 週間後に 2 回目の再病期診断があります。 この 2 回目の再病期診断の最後に、mCR または cCR が示された場合、患者は直腸温存プロトコルに登録されます。それ以外の場合は、従来の手術 (TME) の候補となります。

基礎臨床病期分類は、すべての直腸がん患者のベースライン基準となります。

1. 直腸指診;
2. 硬性内視鏡による直腸鏡検査および全大腸内視鏡検査（病変が狭窄で実施できない場合は、手術後 6 か月以内に二重造影バリウム注腸または大腸 CT または大腸内視鏡検査をお勧めします）;
3. 局所領域ステージングのための骨盤 MRI。 これが実行できない場合 (例: 閉所恐怖症）、骨盤CTまたは直腸内超音波が受け入れられます。 短軸に沿って直径が 0.5 cm を超えるリンパ節は転移性と見なされます。
4. 遠隔転移の評価のための胸腹部CT。
5. 癌胎児性抗原 (CEA) の測定;
6. アンケートの作成（QoL、腸機能、便失禁）。

pRT および/または CT 後の最初の再病期診断 (放射線療法の終了から 7 ～ 8 週間後):

1. 指直腸検査;
2. 直腸鏡;
3. 胸腹部CT;
4. 骨盤MRI：mCRまたはcCRの証拠があり、MRIでリンパ節転移がない場合、患者はpRTおよび/またはCTの完了から11〜12週間後に再病期分類され、直腸温存アプローチで治療されます。

mCR または cCR の証拠がない場合は、すぐにプログラム手術 (TME) を行います。

pRT および/または CT 後の 2 回目の再ステージング (放射線療法の終了から 11 ～ 12 週間後):

1. 直腸指診;
2. 直腸鏡;
3. 骨盤 MRI (オプション);
4. インフォームドコンセントの取得;
5. オプションでアンケート（QoL、腸機能、便禁制）を作成します。 mCRまたはcCRを確認した場合、患者は温存直腸治療を受けます。

機能および生活の質の評価 研究の一環として、腸機能、QoL、および便失禁も考慮されます。 この補助的調査への参加は任意であり、調査票の配布/収集を管理できるセンターのみが対象となります。

機能評価:

1. MSKCC 腸機能測定器。

生活の質の評価:

1. EORTC QLQ - C30;
2. EORTC QLQ - CR29;
3. 便失禁の生活の質のスケール (FIQL)。

外科的治療と病理組織学的検査

TME による直腸切除 これは、開腹法または腹腔鏡下アプローチを使用した標準的な手法に従って実施され、前方切除と腹部会陰直腸切除の両方が含まれます (Miles 手術)。

局所切除 これは、従来の技術と内視鏡技術 (TEM、TAMIS など) の両方で行うことができます。

直腸は、予防的抗生物質を含む TME アプローチなどの標準的な手順を使用して準備されます。

内視鏡技術では一般的に全身麻酔が必要ですが、従来の技術を使用した LE では局所麻酔で十分です。 患者は、腫瘍の位置に応じて、腹臥位、砕石位、または側位に配置されます。 実行される技術に関係なく、次の原則を尊重する必要があります。

1. 少なくとも 0.5 cm の総マージン;
2. 粘膜、粘膜下組織、筋肉、直腸周囲脂肪を含む全層切除。
3. 組織病理学者の解釈を容易にするために、端のピンでサポート上の標本を決定します。

直腸壁の裂け目は、吸収性縫合糸で横方向に閉じるか、開いたままにすることができます。

組織学的検査

組織学的検査には、少なくとも次の情報が含まれている必要があります。

1. ypT;
2. マンダードの分類による腫瘍退行グレード（TRG）（付録Eを参照）。

がんが残存している場合は、少なくとも以下の項目を記載する必要があります。

1. マージンの状態;
2. 細胞分化の程度;
3. リンパ管または血管への浸潤の存在。

フォローアップ フォローアップは厳密に行われますが、いずれの場合も、現在の国のガイドラインで提供されているフォローアップのパターンの範囲内に収まります (ガイドライン AIOM 直腸がんのフォローアップを参照してください)。

LE 後のフォローアップまたは経過観察

患者は、最初の 2 年間は 3 か月ごとに、次の 3 年間は 6 か月ごとに訪問されます。 チェックごとに、次のことが実行されます。

1. 直腸指診;
2. 直腸鏡;
3. CEA およびルーチンの血液化学;
4. MRI は 6 か月から 5 年ごと。
5. 胸腹部CT（別の臨床適応がない限り毎年）;
6. 大腸内視鏡検査（1 年目、3 年目で陰性の場合、5 年目でもまだ陰性の場合）;
7. アンケート (QoL、腸機能、便禁制) オプションの手術後 6 と 12 ヶ月をコンパイルします。

繰り返しの定義

再発は次のように区別されます。

• 局所：骨盤、管腔内または管腔外での再発。
• 距離：他の会場での再発。 再発の診断は、臨床、放射線画像または生検に基づいて決定されます。

サンプルサイズ 直腸温存アプローチは、2 年後の直腸温存率が 50% 以上であれば、臨床的に許容できると見なすことができます。

「直腸温存」を受けた 164 人の患者について収集されたデータにより、60% の患者で 80% の検出力で直腸が保存されているという仮説を検証することができます (比率の正確な二項検定、アルファ = 5%、1 テール)。 87例以上の直腸温存頻度を得た場合、陽性とみなされます。

統計分析 分析結果は、STROBE ガイドライン (von Elm et al , 2008) に従って報告されます。 すべての分析について、連続変数は、位置の平均と標準偏差、および適切な場合は適切な尺度を使用して記述されます。 カテゴリ変数は、分割表を使用して説明されます。

主要評価項目の分析 主な分析では、直腸がん患者の直腸温存率を、pRT および/または CT および「直腸温存」治療後の 2 年時点で推定されます。

直腸の温存率は、2 年後に直腸が温存された患者の数と、局所切除または経過観察を受けた患者の総数との比率によって推定され、95% 信頼区間で報告されます。 .

副次的評価項目の分析 副次的分析は、死亡、疾患および局所再発の事象における時間の評価、術前治療の説明、ストーマのない患者の罹患率および頻度、ならびに手術の種類との関連性、mCR または cCR との相関関係をカバーします。 pCR、臨床因子と術前治療、外科的治療と pCR との関連、および腸機能、便禁制および生活の質に対する外科的治療の種類の影響。

生存期間は、登録日からイベント日までの時間と定義されています。 イベントがない場合は、最終訪問日とみなされます。 死亡、局所再発（骨盤の再発：管腔内または管腔外）および遠隔再発（他の場所での再発）と見なされます。 再発診断は、臨床、放射線画像または生検に基づいて決定されます。

生存率は、カプラン・マイヤー検定で推定されます。 結果は、2 年、3 年、5 年での生存率を 95% 信頼区間で表します。 また、Cox モデルを使用して、95% の信頼区間で従来の手術と比較して、「直腸温存」のグループでのイベントのリスクを推定します。

術前に投与されたさまざまな治療の頻度、罹患率、および 2 年目と 5 年目のストーマの包装は、パーセンテージで説明され、95% 信頼区間で報告されます。外科的治療の種類との関連性は、カイ二乗検定によってテストされます。

mCR または cCR と pCR の間の相関関係は、カッパ統計を推定することによって評価されます。これは、2 つの方法の間の相関関係が偶然によるものではないことを表しています。 結果は、ブートストラップの 95% での信頼区間で表されます。

pCR に関連する要因の分析では、多変量ロジスティック回帰モデルが使用されます。 病歴、術前治療の種類、手術の種類（TME、LE）などの臨床情報を説明変数として使用します。

腸機能、便失禁および生活の質に関するアンケートのスケールは、リファレンスマニュアルに記載されている標準的な手順を使用して作成されます。 平均スコアと標準偏差は、アンケートの各管理について推定され、95% 信頼区間で報告されます。 研究期間中の傾向は、ガンマ分布を持つ一般化線形混合モデルを使用して分析されます。